Теория и практика применения прегабалина: взгляд невролога, психиатра и клинического фармаколога

Прегабалин, изначально созданный для лечения эпилепсии, сегодня признан эффективным средством для лечения нейропатической боли и тревожных расстройств. Он является препаратом первой линии в лечении боли при диабетической полинейропатии, постгерпетической невралгии, фибромиалгии, центральной боли после спинальной травмы, а также генерализованного тревожного расстройства.

Дельва М.Ю.¹, Хаустова Е.А.², Зайченко А.В.²
1 Украинская медицинская стоматологическая академия, Полтава, Украина
2 Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, Киев, Украина

Delva M.¹, Khaustova O.², Zaychenko G.²
1 Ukrainian Medical Stomatological Academy, Poltava, Ukraine
2 Bogomolets National Medical University, Kyiv, Ukraine

Opinion from Neurologist, Psychiatrist and Clinical Pharmacologist

Резюме

Прегабалин, изначально созданный для лечения эпилепсии, сегодня признан эффективным средством для лечения нейропатической боли и тревожных расстройств. Он является препаратом первой линии в лечении боли при диабетической полинейропатии, постгерпетической невралгии, фибромиалгии, центральной боли после спинальной травмы, а также генерализованного тревожного расстройства. Накапливаются сведения о его эффективности в лечении других болевых синдромов (например, боли в нижней части спины) и тревожных расстройств (например, социальной фобии, тревоги на фоне других психических и соматических заболеваний, в том числе COVID-19). Учитывая быстроту наступления эффекта, хорошую переносимость, а также отсутствие значимых взаимодействий с другими лекарственными средствами, применение прегабалина в качестве монотерапии либо в комбинации с другими препаратами имеет клиническую и экономическую целесообразность. Из огромного разнообразия генериков прегабалина внимания заслуживает Неогабин® (Acino, Швейцария), один из немногих прегабалинов, имеющих доказанную биоэквивалентность оригинальному препарату, что подтверждает его качество и безопасность.

Ключевые слова: невропатическая боль, тревога, прегабалин.

Abstract

Originally developed for the treatment of epilepsy, pregabalin is now recognized as an effective medicine for neuropathic pain and anxiety disorders. It is a first-line drug in the treatment of pain in diabetic polyneuropathy, postherpetic neuralgia, fibromyalgia, central pain after spinal trauma, and generalized anxiety disorder. There is accumulating evidence of its effectiveness in the treatment of other pain syndromes (for example, lower back pain) and anxiety disorders (for example, social phobia, anxiety associated with other mental and physical diseases, including COVID-19). Due to the rapidity of the effect onset, good tolerance, and the absence of significant drug interactions, the use of pregabalin as monotherapy or in combination with other drugs has clinical and economic feasibility. Among the huge variety of pregabalin generics, Neogabin® (Acino, Switzerland) deserves special attention, as it is one of the few pregabalins that has a proven bioequivalence to the original drug, which confirms its quality and safety.

Keywords: neuropathic pain, anxiety, pregabalin

Ритм жизни современного человека, агрессивность и стрессогенность среды его обитания, социальная напряженность, природные и техногенные катастрофы приносят человеку страдания и делают боль и тревогу неизменными спутниками в его жизни.

Боль и тревога - комплексные ощущения, вовлекающие эмоциональную, когнитивную, сенсорную, вегетативную сферы жизни человека, определяющие его самочувствие и поведение. Эволюционно боль и тревога имеют важное адаптивное значение. Тревога заключает в себе неприятное напряжение, беспокойное предчувствие отрицательных событий на основе предшествующего негативного опыта. Ее цель - предотвратить участие человека в потенциально вредных и опасных событиях, мобилизировать физические и психические силы организма для определения и устранения потенциальной угрозы. Боль предупреждает о повреждении тканей, способствует избеганию опасных ситуаций, сохранению жизни.

Однако как только сигнальная функция исчерпывает себя, тревога и боль сами по себе превращаются в повреждающие факторы, которые вызывают дезадаптацию, страдание и целый ряд сопутствующих состояний, чем значительно ухудшают качество жизни человека.

Боль и тревога имеют высокую коморбидность и взаимопотенцируют друг друга. Боль вызывает тревогу и другие ментальные расстройства, определяемые как «вторичный болевой аффект» [1]. Тревога, в свою очередь, утяжеляет эмоциональный аспект боли, увеличивает ее интенсивность, длительность, способствует неэффективности лечебных мероприятий и хронизации боли. Таким образом, замыкается порочный круг, где вторичный болевой аффект усиливает боль, боль подпитывает беспокойство, которое усиливает вторичный болевой аффект. Клинический опыт и результаты многочисленых научных изысканий подтверждают взаимосвязь между болью и тревогой.

Высокая коморбидность боли и тревоги, а также положительная корреляционная связь между ними делает очевидным предположение о существовании общих нейроанатомических субстратов в системе модуляции боли и тревоги, среди которых - миндалина, околоводопроводное серое вещество, энторинальная кора гиппокампа, передняя поясная кора, передняя часть островка, медиальная префронтальная кора [2]. На биохимическом уровне оба состояния сопровождаются высвобождением возбуждающих медиаторов - глутамата, моноаминов, приводящих к развитию и поддержанию боли и тревоги.

В лечении пациентов, страдающих от хронической боли, такое родство тревоги и боли имеет колоссальные последствия. У пациента с хронической болью и персистирующим тревожным расстройством практически невозможно определить первопричинность одной из этих проблем [2]. В лечении хронической боли пациенты с коморбидными ментальными расствойствами, в том числе тревогой, чувствуют себя более инвалидизированными и хуже реагируют на реабилитацию [3]. В лечении тревоги используются анксиолитики, которые способны облегчать болевые синдромы [4].

Для лечения ноцицептивной боли «золотым стандартом» являются нестероидные противовоспалительные средства, в лечении нейропатической боли используются антиконвульсанты - лиганды альфа 2-кальциевых каналов, натриевых каналов, антидепрессанты, местные анестетики, опиоиды. Хронические болевые синдромы часто включают в себя ноцицептивные и невропатические механизмы, что должно учитываться в выборе лечебной тактики.

Прегабалин - лиганд альфа 2-σ-кальциевых каналов, изначально созданный для лечения эпилепсии, сегодня признан эффективным средством для лечения нейропатической боли и тревожных рас-стройств. Учитывая широкий круг специалистов, которые сталкиваются с вышеуказанными состояниями, в данной публикации мы хотели бы обобщить имеющиеся данные об эффективности прегабалина в терапии нейропатической боли и тревожных расстройств. Также мы хотели бы представить экспертное мнение трех специалистов в таких областях, как неврология, психиатрия и клиническая фармакология, касательно теории и практики использования прегабалина.

ПРЕГАБАЛИН В ПРАКТИКЕ ВРАЧА-НЕВРОПАТОЛОГА

Дельва Михаил Юрьевич – доктор медицинских наук, заведующий кафедрой нервных болезней с курсом нейрохирургии и генетики Украинской медицинской стоматологической академии, Полтава, Украина

Нейропатическая боль (НБ) - особый вид боли, возникает вследствие поражения или заболевания соматосенсорной системы.

Актуальность проблемы. НБ является актуальной проблемой современного общества: согласно эпидемиологическим исследованиям, в общей популяции частота НБ составляет 7-10% [5-7]. Более того, в последнее время наблюдается неуклонный рост показателей распространенности НБ, что связано с целым комплексом разнообразных факторов: постарением населения, увеличением заболеваемости сахарным диабетом и распространенности ожирения, увеличением частоты применения химиотерапевтических методов лечения при онкологической патологии, диализных методов лечения при почечной недостаточности и т. д. [6].

Феноменология. Особенностью НБ является довольно большое разнообразие ее клинических проявлений, которые с течением времени могут даже отличаться у одного и того же пациента [8]. Пациенты описывают НБ разными терминами: стреляющая, пронизывающая, жгучая, покалывающая, давящая, тупая, колющая, зудящая, ощущение шпилек или иголок, ощущение удара током. НБ может быть как спонтанной, так и стимул-индуцированной - в виде аллодинии (боль при воздействии неболевых раздражителей) и гипералгезии (чрезмерная реакция на болевые раздражители). Кроме самой боли, феномен НБ в большинстве случаев сопровождается и другими сопутствующими проявлениями - симптомами раздражения (парестезии, дизестезии), а со временем - симптомами недостаточности (гипестезия разных видов чувствительности) афферентных функций.

Классификация. В зависимости от пораженного отдела нервной системы НБ разделяют на центральную, периферическую и смешанную [9]. Периферическая НБ преимущественно возникает при поражении миелиновых Аσ- и немиелинизированных С-волокон [10]. Центральная НБ - результат дисфункции ноцицептивных и антиноцицептивных структур головного и спинного мозга [11].

Патогенез. Механизмы развития НБ являются мультифакторными, взаимоотягощающими и до сегодняшнего дня не до конца изученными.

Повреждение периферической нервной системы сопровождается нарушением экспрессии натриевых, калиевых и кальциевых каналов ноцицептивных нейронов (что ведет к спонтанным эктопическим разрядам в нервных волокнах), патологической пролиферацией и коллатеральным спраутингом симпатических нейронов (что ведет к развитию симпатически поддерживаемой боли), нарушенной эфаптической передачей импульсов на аксоны ноцицептивных нейронов [12].

Определяющую роль в механизмах НБ играет феномен сенситизации - гипервозбудимости и снижения порога активации ноцицептивной системы на разных ее уровнях. Периферическая сенситизация заключается в повышении чувствительности ноцицепторов к воздействию повреждающих стимулов под действием разнообразных воспалительных субстанций (гистамина, серотонина, простациклинов, лейкотриенов, цитокинов, брадикинина) [13]. Центральная сенситизация в большинстве случаев возникает вследствие вторичной функциональной реорганизации нейронов спинного и головного мозга под действием усиленной периферической ноцицептивной афферентации, а также вследствие дисфункции нисходящих антиноцицептивных систем и представляет собой повышение ответа ноцицептивных систем на нормальные или подпороговые афферентные стимулы [14, 15].

Диагностика. На сегодняшний день в рутинной клинической практике разработано множество скрининговых инструментов для выявления НБ, которые базируются на опросниках или комбинации последних с простыми клиническими тестами. Каждая шкала характеризует НБ по наличию позитивных (спонтанная боль, гипералгезия, парестезии, дизестезии, аллодиния) и негативных (гипестезия) симптомов. Согласно систематическому обзору, посвященному оценке скри- нирующих инструментов НБ, наиболее валидными среди них признаны Douleur Neuropathique en 4 Questions (DN4), painDETECT Questionnaire и Standardized Evaluation of Pain, чувствительность и специфичность которых в диагностике НБ составляет 80% и выше [16].

НБ может возникать при самых различных заболеваниях и поражениях нервной системы: генетических (болезнь Фабри, Шарко - Мари), метаболических (сахарный диабет (СД), фуникулярный миелоз, почечная и печеночная недостаточность), травматических (постампутационный синдром), цереброваскулярных (синдром Дежерина - Русси), онкологических (компрессионные повреждения различных отделов нервной системы), демиелинизирующих (рассеянный склероз, острый рассеянный энцефаломиелит), инфекционных (вирус иммунодефицита человека, болезнь Лайма), токсических (побочные эффекты химиотерапевтического лечения). Однако в повседневной клинической практике НБ наиболее часто встречается при неврологических осложнениях СД и при боли в нижней части спины (БНЧС).

Хроническая дистальная симметричная сенсорная полиневропатия. У пациентов с СД показатели встречаемости НБ составляют 10-26% [17]. В свою очередь, при СД в 90% случаев НБ возникает вследствие хронической дистальной симметричной сенсорной полиневропатии (ХДССП) [17]. При ХДССП НБ является одним из основополагающих симптомов: она может быть как первым проявлением заболевания [18, 19], так и непосредственной причиной, заставляющей пациентов обратиться за медицинской помощью [20].

ХДССП дебютирует поражением пальцев ног (так как вначале поражаются наиболее длинные нервные волокна) с последующим распространением на стопы, а далее в проксимальном направлении. Когда поражение поднимается до середины голеней, начинают страдать пальцы рук. Типичными жалобами пациентов с НБ при ХДССП являются покалывание и онемение в стопах и голенях, усиливающиеся в ночное время, на фоне которых могут возникать стреляющие, пульсирующие и жгучие боли. У части пациентов отмечается аллодиния в стопах (боль при контакте с носками, обувью, постельными принадлежностями). Важно отметить, что интенсивность НБ не коррелирует с клинической тяжестью ХДССП [18]. Со временем при ХДССП развиваются симптомы выпадения чувствительных функций: снижается температурная и болевая чувствительность, а в тяжелых случаях - глубокая чувствительность в стопах.

Прегабалин в лечении НБ при ХДССП. В связи с комплексной патогенетической основой феномена НБ, ее лечение до сегодняшнего дня остается сложной задачей. Медицинские специалисты чаще всего сталкиваются с проблемой купирования НБ у пациентов с ХДССП и БНЧС.

Согласно пяти наибольшим международным клиническим руководствам, прегабалин является препаратом первой линии в лечении НБ у пациентов с ХДССП [28-32].

Сравнительный метаанализ результатов рандомизированных клинических исследований (РКИ) разных препаратов в лечении НБ при ХДССП показал, что прегабалин наиболее эффективен в коррекции болевого синдрома [30].

Метаанализ результатов 9 рандомизированных клинических исследований, посвященных изучению эффективности и безопасности прегабалина в купировании НБ при ХДССП, с участием более 2 тысяч пациентов продемонстрировал, что эффекты прегабалина развиваются уже через 2-3 суток терапии, имеют устойчивый характер и продолжаются весь период приема препарата. У двух третей пациентов прием прегабалина был ассоциирован со снижением интенсивности болевого синдрома на 50% и более, а также с достоверным улучшением показателей качества сна и качества жизни [34].

Систематический обзор 7 РКИ с участием более 9 тысяч пациентов, посвященных эффективности и безопасности прегабалина в суточной дозе 75-600 мг, выявил достоверно более высокую эффективность препарата по сравнению с плацебо в уменьшении интенсивности спонтанной и индуцированной (аллодинии, гипералгезии) боли, в нормализации показателей качества сна и качества жизни пациентов [35].

Необходимо отметить, что эффективность прегабалина в купировании НБ у пациентов с ХДССП является дозозависимой, чем объясняется недостаточный эффект препарата при назначении его неоптимальных дозировок. Так, в РКИ с участием 338 пациентов с НБ на фоне ХДССП прегабалин в суточной дозировке 150 мг не отличался по эффективности от плацебо. При применении прегабалина в суточной дозе 300 и 600 мг уже через неделю фиксировались достоверно более выраженное снижение болевого синдрома - снижение боли на 50% и более у 48% пациентов в подгруппе 600 мг, у 45% в подгруппе 300 мг и у 18% - в подгруппе плацебо, а также достоверное улучшение показателей качества сна [36].

В РКИ с участием 246 пациентов при дозе прегабалина 600 мг достоверно чаще отмечалось снижение интенсивности болевого синдрома на 50% и более по сравнению с подгруппой плацебо (у 39% и 15% пациентов соответственно), тогда как при суточной дозе прегабалина 150 мг показатели эффективности препарата были сопоставимы с показателями в подгруппе плацебо [37].

В другом РКИ с участием 395 пациентов только при приеме прегабалина в суточной дозе 600 мг (но не 300 мг и 150 мг) показано достоверно более частое снижение интенсивности боли на 50% и более по сравнению с подгруппой плацебо (46% и 30% соответственно) [38].

Важным является тот факт, что обезболивающие эффекты прегабалина не истощаются при длительном приеме препарата пациентами с ХДССП. Например, в РКИ прием прегабалина в суточной дозе 600 мг уже через неделю сопровождался достоверно более частым снижением интенсивности боли на 50% и более по сравнению с плацебо (35,6% против 21,5% соответственно) и продолжался весь последующий период открытой фазы исследования (более 1 года) [39, 40].

Комбинированная терапия НБ при ХДССП. В рекомендациях Американской диабетической ассоциации в качестве первой линии в симптоматической терапии НБ у пациентов с ХДССП наряду с прегабалином указывается дулоксетин (уровень доказательности А) [41].

Согласно кокрановскому обзору, который включал 5 РКИ с вовлечением 1655 пациентов, применение дулоксетина при НБ у пациентов с ХДССП на протяжении 12 недель в различных суточных дозах сопровождалось достоверным увеличением вероятности снижения интенсивности боли на 50% и более в 1,53 раза (95% доверительный интервал, 1,21-1,92) в сравнении с плацебо. Причем достоверные результаты фиксировалось при приеме дулоксетина в суточных дозах 40, 60 и 120 мг (которые визуально не отличались между собой), тогда как эффекты препарата в суточной дозе 20 мг были сопоставимы с эффектами плацебо [32].

Разные механизмы действия прегабалина и дулоксетина могут обеспечивать более высокую клиническую эффективность их комбинации при коррекции НБ у пациентов с ХДССП в сравнении с увеличением доз при монотерапии. Эта гипотеза была положена в основу международного рандомизированного двойного слепого исследования COMBO-DN, в котором 804 пациента без терапевтического ответа на прегабалин в дозе 300 мг в сутки или дулоксетин в дозе 60 мг в сутки были рандомизированы для получения комбинированной терапии прегабалином/дулоксетином (300/60 мг в сутки) или монотерапии этими препаратами в более высоких дозах (600 мг и 120 мг в сутки соответственно). Через 8 недель в группе комбинированного приема препаратов наблюдалась четкая тенденция к более частому уменьшению боли на 50% и более, по сравнению со сводными показателями в группах монотерапии прегабалином и дулоксетином (52,1% против 39,3%) на фоне сопоставимого профиля безопасности [42]. Исходя из вышесказанного, сделан вывод о целесообразности дополнительного назначения дулоксетина у пациентов с НБ на фоне ХДССП при недостаточном эффекте монотерапии прегабалином.

Боль в нижней части спины. Второй по частоте причиной НБ после ХДССП является БНЧС, а именно - ее хронический вариант (длительностью 12 недель и более) [21]. В индустриально развитых странах БНЧС, по общемировой оценке, входит в первую десятку состояний по показателям нетрудоспособности [24].

Хроническая БНЧС в большинстве случаев является смешанной с одновременным присутствием в различных соотношениях ноцицептивного и нейропатического компонентов. Систематический обзор исследований по хронической БНЧС показал, что нейропатический компонент в структуре болевого синдрома у таких пациентов присутствует в среднем в 36,6% случаев, варьируя от 16,7% до 54,4%, в зависимости от методологии исследований и инструментов оценки НБ [25]. Наличие нейропатического компонента боли и его выраженность у пациентов с БНЧС зависит от многих факторов: конституциональных, неврологических, ортопедических, коморбидных, психоэмоциональных и т. д. Так, согласно шкале DN4, при БНЧС частота встречаемости НБ составляет 8% у пациентов с болью в пределах поясничной области, 15% - у пациентов с болью, иррадиирующей в бедро, 39% - у пациентов с болью, иррадиирующей ниже колена, без неврологической симптоматики и 80% - у пациентов с болью, иррадиирующей в стопу соответственно пораженному нервному корешку [26].

Как правило, у пациентов с хронической БНЧС нейропатический компонент боли возникает вследствие хронической ноцицептивной афферентации при раздражении болевых рецепторов в дегенерированном межпозвонковом диске и других структурах опорно-двигательного аппарата под действием механических факторов и (или) провоспали- тельных медиаторов [26], что способствует процессам периферической, а после - и центральной сенситизации (длительность хронической боли прямо коррелирует с выраженностью в ее структуре нейропатического компонента) [27]. Кроме того, компрессия нервных корешков и поражение задних столбов спинного мозга способствуют развитию очагов эктопической импульсации.

Именно наличие нейропатического компонента боли у пациентов с хронической БНЧС способствует их социальной дезадаптации, нарушает качество жизни, приводит к развитию тревожно-депрессивных расстройств, инсомнии, значительно повышает расходы на лечение [22, 23], поэтому активный поиск и выделение нейропатического компонента боли при хронической БНЧС является рациональным с позиции выбора оптимальной фармакотерапии у этой группы пациентов.

Прегабалин в лечении хронической боли в нижней части спины. В последние годы в научной литературе появились свидетельства эффективности прегабалина в лечении БНЧС. В исследовании с участием 3787 пациентов с БНЧС с нейропатическим компонентом применение прегабалина в гибких суточных дозировках (150-600 мг) в течение 6 недель в 80% случаев сопровождалось снижением интенсивности боли на 50% и более [44].

Прием прегабалина пациентами старше 65 лет с хронической БНЧС (32 наблюдения) в суточной дозе 75 мг на протяжении 4 недель в 75% случаев сопровождался снижением интенсивности боли [45]. В продолжении этого же исследования показаны сопоставимый обезболивающий эффект прегабалина с опиодами у вышеупомянутой группы пациентов, а также более высокая эффективность прегабалина, по сравнению с опиодами, в отношении именно нейропатического компонента хронической БНЧС [46].

Восьминедельное применение прегабалина в суточной дозировке 25-300 мг при хронической БНЧС с нейропатическим компонентом уже через 4 недели терапии сопровождалось достоверно более частым снижением интенсивности боли на 50% и более по сравнению со стандартной терапией (39,2% против 20,0%), а также с достоверным улучшением показателей качества сна и качества жизни пациентов [47].

Добавление прегабалина к стандартной терапии пациентов с рефрактерной хронической БНЧС (длительность больше 6 месяцев на фоне проводимого лечения) ассоциировалось с достоверно более частым снижением интенсивности боли на 50% и более (61,6% против 37,7%) и с достоверно меньшим количеством дней нетрудоспособности (27,8 против 34,6) по сравнению с группой пациентов, не получавших прегабалин [48].

Таким образом, на сегодняшний день прегабалин является препаратом выбора в купировании НБ при наиболее часто встречающихся нозологиях (ХДССП и БНЧС), сопровождающихся этим феноменом.

ПРЕГАБАЛИН В ПРАКТИКЕ ВРАЧА-ПСИХИАТРА

Хаустова Елена Александровна – доктор медицинских наук, профессор кафедры медицинской психологии, психосоматической медицины и психотерапии Национального медицинского университета имени А.А. Богомольца, Киев, Украина

Тревожные расстройства, включая паническое расстройство с агорафобией или без нее, генерализованное тревожное расстройство (ГТР), социальное тревожное расстройство (СТР), специфические фобии и тревожное расстройство разлуки являются наиболее распространенными психическими расстройствами и связаны с огромными затратами на медицинское обслуживание и большим бременем болезней. Согласно крупным опросам населения, до 33,7% населения страдают каким-либо тревожным расстройством в течение жизни [49].

Согласно результатам эпидемиологических исследований, во многих странах тревожные расстройства более распространены, чем аффективные расстройства и расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ (ПАВ) [50, 51]. Систематические обзоры и метарегрессии подтвердили различия в распространенности тревожных расстройств во всем мире, подчеркнули, что существует значительная неопределенность в оценках, и предположили, что текущая глобальная распространенность тревожных расстройств составляет 7,3% (4,8-10,9%) [52, 53] со значительным ее увеличением в странах с низким и средним доходом, затронутых конфликтом в последние 10 лет [54]. Так, в постконфликтных условиях 22,1% населения страдает депрессией, тревожным расстройством, посттравматическим стрессовым расстройством (ПТСР), биполярным расстройством или шизофренией, а 9,1% населения имеет умеренное или тяжелое психическое расстройство в любой момент времени. Средняя точечная распространенность с поправкой на коморбидность, стандартизованная по возрасту, составила 13,0% для легких форм депрессии, тревоги, ПТСР и 4,0% для умеренных форм, средняя частота тяжелых расстройств (шизофрения, биполярное расстройство, тяжелая депрессия, тревога и ПТСР) с поправкой на коморбидность и стандартизованное по возрасту значение составляла 5,1% [54]. Различия в показателях распространенности, обнаруженные в разных странах и культурах, могут быть связаны с различиями в методологии, а не с культурными факторами. Кроме того, безотносительно к конфликтам оценки распространенности ГТР в течение жизни были выше в развитых, чем в развивающихся странах, но в обеих группах стран распространенность снижалась с увеличением продолжительности заболевания (от 7,5%, до 3% для развитых стран и от 2,7% до 1,2% для развивающихся стран от 1 месяца до 1 года соответственно). Вместе с тем клинический профиль ГТР (возраст начала, тяжесть или постоянство симптомов, сопутствующие заболевания, нарушения) одинаков во всем мире, независимо от продолжительности [55].

В отличие от генерализованной тревоги, СТР демонстрирует зависимость «доза - реакция» между количеством страхов и стойкостью и тяжестью заболевания, сопутствующей патологией и лечением. Для пациентов с пороговыми тревожными расстройствами появляется все больше свидетельств экономической эффективности лечения.

Высокая коморбидность обнаруживается среди тревожных расстройств и между тревожными расстройствами и другими психическими расстройствами, соответственно. Эти расстройства связаны со значительной степенью инвалидизации, высокой степенью обращаемости за медицинской помощью и огромным экономическим бременем для общества. Тревожные расстройства чаще встречаются у женщин. В среднем возрасте их распространенность наиболее высока [51, 53, 55].

В 2020 г. мир стал свидетелем событий, связанных с быстрым распространением нового коронавируса. H.A. Nasrallah, главный редактор журнала «Современная психиатрия» (Current Psychiatry), отметил, что «вирусная пандемия вызвала параллельную эпидемию тревоги» [56]. Вспышка COVID-19 действительно повлекла за собой появление новых психиатрических симптомов (прежде всего тревоги) у лиц, не имевших ранее психических расстройств; ухудшение состояния тех, кто уже страдал такими заболеваниями, дистресс у сиделок пациентов с психическими и соматическими болезнями. К тому же пандемия COVID-19 предсказуемо обусловила появление массовых психологических реакций, таких как напряжение, тревога и страх, потеря ориентиров и планов на будущее, что также способствовало увеличению общего количества клинически выраженных тревожных расстройств [57].

Эпидемиологические исследования могут помочь в планировании программ лечения и профилактики, а также могут помочь нам лучше понять этиологию этих заболеваний. Несмотря на то, что существуют эффективные психологические и фармакологические методы лечения тревожных расстройств, многие люди, страдающие этим заболеванием, не обращаются за лечением в медицинские службы, а среди тех, кто пользуется этими услугами, высокий процент не имеет правильного диагноза или не получает адекватное лечение [58].

Прегабалин в терапии генерализированного тревожного расстройства. Стандарты доказательной медицины, приведенные в международных клинических рекомендациях, для психофармакотерапии тревожных расстройств в качестве первой линии рекомендуют селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) и прегабалин [59, 60]. Так, согласно рекомендациям Всемирной федерации обществ биологической психиатрии (World Federation of Societies of Biological Psychiatry, WFSBP), прегабалин вместе с СИОЗС и СИОЗСН является препаратом первого выбора при ГТР [61]. В клиническом руководстве по терапии тревожных расстройств для взрослых Национальной службы здравоохранения Великобритании отдельно отмечается, что прегабалин может назначаться при отсутствии терапевтического ответа на СИОЗС/СИОЗСН или как первая линия терапии, особенно у пациентов с интеллектуальной недостаточностью [62].

По результатам восьми рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований прегабалин доказал значительную эффективность при ГТР [63-70]. Критерием эффективности терапии является снижение суммарного балла оценки тревоги по шкале Гамильтона (HAM-A) на 50% и более по сравнению с первоначальной. Степень выраженности ГТР во всех этих исследованиях была среднего или высокого уровня (23-27 баллов по HAM-A). Диапазон доз прегабалина составил 150-600 мг/сут.

Прегабалин показал значительно большую эффективность по сравнению с плацебо во всех клинических исследованиях, за исключением дозы 150 мг/сут, при приеме которой в одном исследовании различие между эффектами препарата и плацебо не достигло степени достоверности [64]. В конце исследования снижение общего балла шкалы HAM-A в группе прегабалина составило 9,24-14,7 балла, в то время как в группе плацебо 6,82-11,7 балла. Клинический эффект прегабалина достигал статистически значимого отличия от плацебо уже на 1-й неделе терапии [67].

Анализ эффективности прегабалина в различных дозах (средняя доза 270 мг/сут) у 177 пациентов пожилого возраста с ГТР (возраст старше 65 лет, средний балл HAM-A 27±4,8) продемонстрировал его значительное преимущество перед плацебо: снижение общего балла HAM-A в группе прегабалина составило 12,8±0,7, в группе плацебо - 10,7±0,9 [70]. Разница между группами становилась достоверной к концу 2-й недели лечения, и прегабалин превосходил плацебо прежде всего по психическим, но не соматическим симптомам HAM-A (-7 и -5,6 соответственно; р=0,044).

Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований не выявил разницы между различными дозами прегабалина в диапазоне 200-600 мг/сут, хотя 150 мг ассоциируется с более медленным началом действия препарата [73]. В одном исследовании сравнивались как низкие (150 мг), так и более высокие дозы (200-600 мг) прегабалина. Оказалось, что 150 мг прегабалина статистически достоверно не превышали плацебо, за исключением пункта «инсомния», в то время как увеличение дозы от 300 до 600 мг/сут не коррелировало с увеличением уровня терапевтического ответа. Авторы предположили, что прегабалин достигает плато в дозе 300 мг/сут, и дальнейшее ее увеличение может быть нецелесообразным [74].

Противорецидивная эффективность прегабалина оценивалась в 6-месячном плацебо-контролируемом исследовании 624 пациентов с ГТР, в котором был получен первоначальный клинический терапевтический ответ при использовании фиксированной дозы прегабалина (450 мг/сут). Было показано, что прегабалин статистически достоверно превосходил плацебо по продлению периода без приступов тревоги (p<0,0001). К концу исследования через 6 месяцев рецидив развился у 42% пациентов из группы прегабалина и у 65% пациентов из группы плацебо [69].

О скорости наступления клинически значимого эффекта прегабалина при ГТР свидетельствуют результаты одного большого плацебо-контролируемого исследования: прегабалин уже к 4-му дню терапии превосходил венлафаксин и плацебо по редукции симптоматики [68]. Было показано, что клиническое улучшение в течение первых 2 недель лечения прегабалином увеличивает вероятность клинического терапевтического ответа в 5,3 раза, в то время как лишь 1/4 пациентов, у которых к концу 2-й недели не было положительных сдвигов в состоянии, ответили на терапию прегабалином в дальнейшем [72].

Ряд исследований говорит о способности прегабалина действовать одновременно на соматические и психические симптомы тревоги. В частности, результаты сводного анализа свидетельствуют о том, что прегабалин улучшает показатели шести из семи психических симптомов (за исключением когнитивных нарушений) и всех семи соматических пунктов шкалы HAM-A [74]. Вторичный анализ клинических данных свидетельствует о том, что прегабалин эффективен в отношении снижения тяжести кардиоваскулярных, респираторных, мышечных и гастроинтестинальных симптомов в структуре ГТР [74].

Многие пациенты c тревожными расстройствами часто жалуются на бессонницу и другие нарушения сна. Анализ клинических данных показал, что 54% пациентов с сопутствующей инсомнией средней или тяжелой степени отметили значительное улучшение сна при приеме прегабалина в дозах 300-600 мг в сутки [67]. Прегабалин оказался эффективнее плацебо и венлафаксина по редукции инсомнии как у молодых [63], так и у пожилых пациентов [70].

Кроме влияния на основные симптомы ГТР, прегабалин способен редуцировать симптоматику коморбидных ГТР депрессивных состояний легкой и средней степени тяжести [75]. Более того, следующий вторичный (post-hoc) анализ более тяжелых депрессивных состояний (HAM-D >15) позволил сделать вывод, что прегабалин в дозе 150-600 мг/сут эффективен при депрессивных синдромах различной степени тяжести (от легких до тяжелых). Сравнение прегабалина (300-600 мг/сут) и венлафаксина (75-225 мг/сут) при ГТР показало, что оба препарата статистически достоверно (p=0,018) превосходили плацебо по редукции общего балла по шкале Гамильтона для оценки депрессии HAM-D [68].

Также было сделано прямое сравнение эффективности прегабалина с венлафаксином, лоразепамом и алпразоламом соответственно [63, 65, 68]. Ни в одном из этих исследований не было показано значимого преимущества препарата сравнения над прегабалином. Более того, средняя доза прегабалина (в среднем 424 мг/сут) оказалась эффективнее фиксированной дозы венлафаксина (75 мг/сут) уже к 4-му дню лечения [68].

Было проведено интересное исследование по изменению терапевтической тактики, корда пациенты с ГТР не ответили на препараты 1-й линии. В исследовании пациенты с ГТР, не ответившие на терапию алпразоламом, были рандомизированы на 2 группы - те, которые получают прегабалин или плацебо соответственно. Оказалось, что в группе прегабалина наблюдалось статистически более значимое снижение общего балла шкалы HAM-A и уровня выбытия из исследования по сравнению с плацебо [71].

Вторичный анализ клинических исследований говорит о преимуществах использования прегабалина над СИОЗС и СИОЗСН с точки зрения экономической эффективности у пациентов с ГТР, рефрактерным к приему бензодиазепинов [82]. Кроме того, в ходе 6-месячного исследования пациентов с хроническим ГТР было показано, что назначение прегабалина оказалось экономически более выгодным, чем использование любого антидепрессанта или бензодиазепина [82]. Краткая характеристика доступных РКИ по эффективности прегабалина при ГТР представлена в табл. 1 [59].

Побочные эффекты, связанные с приемом прегабалина при ГТР, в большинстве работ оцениваются как легкие. Наиболее частыми побочными эффектами были следующие [84]: сонливость (9,1-50% в группе прегабалина и 2,3-14% в группе плацебо), головокружение (10-49% и 5,8-50% соответственно), сухость во рту (4,5-27% и 2-10,4% соответственно) и головная боль (7,2-21,4% и 9-13% соответственно). У пожилых пациентов головокружение встречалось в 20,3%, а сонливость - в 13% случаев [68, 70]. Интенсивность и частота побочных эффектов в большинстве случаев зависят от дозы препарата [76], встречаются преимущественно в течение 1-й недели лечения и существенно уменьшаются на 3-й неделе терапии. Значительная прибавка массы тела (от 7% и более) встречалась только у 4% пациентов, принимающих прегабалин [77], и чаще у лиц, принимавших более 300 мг [78]. Обзор 42 случаев передозировки прегабалином свидетельствует о том, что серьезные осложнения встречаются редко [79].

Быстрое прекращение приема прегабалина, особенно в высоких дозах, может сопровождаться возникновением синдрома отмены в виде усиления тревоги, беспокойства, раздражительности, нервозности, инсомнии и рецидивом основных симптомов ГТР [76]. В то же время отмена прегабалина сопровождается значительно более низким риском развития синдрома отмены, чем лоразепам [80]. Более того, в литературе встречаются данные о целесообразности использования прегабалина для облегчения проявления синдрома отмены бензодиазепинов [71, 80]. Так, в одном исследовании было показано, что 51,4% пациентов, принимавших прегабалин после постепенной отмены бензодиазепинов, в дальнейшем удалось полностью избавиться от их приема (в группе плацебо этот показатель был равен 37%). Также было показано, что прием прегабалина может облегчить проявление алкогольного абстинентного синдрома и способствует удлинению периода воздержания от алкоголя [81].

Прегабалин и другие тревожные расстройства. Среди других тревожных расстройств, для которых терапия прегабалином имеет серьезную доказательную базу, следует отметить социальную фобию. Исследование Pande A.C. и соавторов (2004), в котором приняли участие 135 пациентов, проходивших лечение прегабалином в дозах 150 мг/сутки и 600 мг/сутки в течение 10 недель, и група плацебо, продемонстрировало достоверную эффективность по Шкале социальной тревоги Либовитца (Liebowitz Social Anxiety Scale, LSAS) и Краткой шкале социальной фобии (Brief Social Phobia Scale, BSPS) только большей дозы препарата - 600 мг/сут. Причем наибольшие различия с плацебо получили по подшкалам общего страха, избегания, социального страха и социального избегания шкалы LSAS. Наиболее частыми нежелательными явлениями у прегабалина, как и в других РКИ, были сонливость и головокружение. Тяжелых побочных эффектов не регистрировали [85].

Подтверждение действенности прегабалина при социальной фобии получила исследовательская группа под руководством Greist J.H. (2011). В этом РКИ пациентов, соответствующих критериям для этого расстройства по DSM-IV, пролечили препаратом (450 мг/сутки) курсом в 10 недель, после чего распределили на 2 группы с дальнейшим приемом прегабалина или его заменой на плацебо с длительностью приема 26 недель. Полученные учеными результаты были сходны с таковыми в предыдущей работе: достоверное улучшение по шкале LSAS как по общему баллу, так и для отдельных подшкал. Кроме того, авторы использовали Опросник страха Маркса (Marks Fear Questionnaire, MFQ), согласно которому также регистрировали достоверное улучшение в подшкалах общей фобии и социальной фобии. В сравнении с плацебо при использовании прегабалина чаще отмечали головокружение (11,3% в группе активной терапии и 4,1% у плацебо) и инфекционные заболевания (21,3% и 16,4% соответственно) [86].

Длительную эффективность прегабалина при ГТР, социальной фобии и паническом расстройстве оценивали Montgomery S. и соавторы (2013). В исследовании приняли участие 528 пациентов, которые принимали препарат в гибких дозировках (150-600 мг/сутки) на протяжении 1 года. После терапии пациентов обследовали при помощи шкалы клинической глобальной оценки тяжести заболевания (Clinical Global Impression of Severity, CGI-S). По ее результатам участников относили к тем, кто ответил на терапию (>2 баллов) и не ответил на терапию (<2 баллов). Дизайн исследования не предполагал наличия контрольной группы. При сравнении с исходной симптоматикой у пациентов отмечали достоверное улучшение. Наиболее частым нежелательным явлением на фоне терапии было головокружение, которое возникло у 12,5% пациентов. Сонливость, набор веса, головную боль и инсомнию регистрировали у 7,6%, 5,5%, 5,3% и 4,7% выборки соответственно [87].

В систематическом обзоре Kawalec P. с соавт. (2014) было отмечено, что прегабалин в дозах 450 и 600 мг/сутки является эффективным и безопасным препаратом выбора для лечения социальной фобии. В частности, он может использоваться при непереносимости СИОЗС, как дополнительный препарат при лечении СИОЗС или когнитивно-поведенческой терапии [88].

При других тревожных состояниях эффективность прегабалина изучалась не так детально, однако следует отдельно отметить те состояния, при которых его использование может быть целесообразно:

1. Предоперационная тревога. Ghai A. и соавторы (2012) получили хорошие результаты в контексте снижения тревоги (визуально-аналоговая шкала, VAS) и седации у пациентов, которым предстояло пройти операционное вмешательство [89]. Другое проспективное рандомизированное, двойное слепое плацебо-контролируемое исследование проводилось у 34 пациентов, перенесших плановую абдоминальную гистерэктомию. Прегабалин 150 мг или плацебо (контрольная группа) давали пациентам за 12 часов и 1 час до операции. Шкала тревожности STAI-I (State-Trait Anxiety Inventory - I) была применена к пациентам во время предоперационного осмотра и за 1 час до операции. Было обнаружено, что показатели STAI-I значительно различались между группами прегабалина и плацебо как на фазе премедикации, так и на постмедикационной фазе. Данные САД (среднее артериальное давление) были ниже в группе прегабалина на 30, 40 и 75-й минуте операции и на 1-й минуте после операции (p<0,05). Послеоперационный уровень боли был ниже в группе прегабалина. Дополнительное применение анальгетиков и потребление морфина были ниже в группе прегабалина, за исключением 1-й и 30-й минут. Когда обе группы исследовали на предмет побочных эффектов, частота побочных эффектов в контрольной группе составила 29%, а в группе с прегабалином - 10%. В этом исследовании был сделан вывод о том, что прием прегабалина за 12 и 1 час до операции снижает уровень предоперационной тревожности, обеспечивает послеоперационную анальгезию и уменьшает побочные эффекты за счет уменьшения приема анальгетиков. Однако авторы отмечают, что для рутинного использования прегабалина в премедикации необходимы дальнейшие исследования с различными дозами и большими размерами выборки [90].
2. Инсомния, вызванная тревогой. По данным, полученным на здоровых добровольцах, прегабалин способен изменять архитектонику сна, увеличивая долю восстановительного сна (3-я и 4-я фаза сна) [91, 92]. Кроме того, отмечали увеличение общего времени сна и эффективности сна по Опроснику оценки сна (Leeds Sleep Evaluation Questionnaire, LSEQ). В целом улучшение сна регистрировали во многих исследованиях с выборкой пациентов с ГТР, фибромиалгией и нейропатической болью. По мнению ученых, этот эффект характерен для пациентов с повышенным уровнем тревоги [93].
3. Тревога у пациентов с депрессией. Согласно имеющимся данным, прегабалин имеет некоторые преимущества перед бензодиазепинами в качестве дополнительной терапии при депрессии у пациентов с высоким уровнем тревоги. В частности, анксиолитический эффект при такой терапии наступает быстрее [94]. Кроме того, препарат также снижает интенсивность симптомов депрессии [95].
4. Тревога у пациентов с рядом других психических и соматических состояний. Прегабалин не только снижает интенсивность основного симптомокомплекса при фокальной эпилепсии, нейропатической боли и фибромиалгии, но и достоверно снижает тревогу и депрессию, которые часто сопровождают указанные состояния [96, 97]. Это делает прегабалин препаратом первой линии терапии для пациентов с этими заболеваниями, что подтверждается рядом клинических руководств.
5. Тревога у пациентов с COVID-19. Согласно практическим клиническим рекомендациям группы экспертов в области консультационной психиатрии для стационарных пациентов с COVID-19 с психическими расстройствами, прегабалин может использоваться в общей схеме терапии для купирования тревоги, так как при его применении практически отсутствует клинический риск взаимодействия с препаратами терапии COVID-19 [98].

Часть исследований и обзоров по применению прегабалина при различных тревожных расстройствах представлена в табл. 2.

Прегабалин имеет отличный от других психотропных средств механизм действия (подавляет нейрональные кальциевые каналы) и доказал свою эффективность в рамках острой и противорецидивной терапии лиц с тревожными расстройствами, в том числе в качестве монотерапии. Он приводит к снижению тяжести соматических и психических симптомов тревоги, улучшению сна и редукции сопутствующих депрессивных состояний. Также к его преимуществам (по сравнению с антидепрессантами) можно отнести скорость наступления эффекта, отсутствие сексуальных нарушений и значимых взаимодействий с другими лекарственными препаратами [83]. Кроме того, прегабалин можно использовать в качестве препарата 2-й линии терапии ГТР при недостаточной эффективности СИОЗС или СИОЗСН: или вместе с антидепрессантом, или после его отмены. Дозы прегабалина, одобренные для лечения ГТР, составляют 150-600 мг/сут.

При назначении прегабалина следует помнить о возможном риске синдрома отмены и развития зависимости у лиц со злоупотреблением ПАВ в анамнезе [99]. Были проанализированы опубликованные в PubMed и ScienceDirect исследования 118 случаев злоупотребления или зависимости от прегабалина. Средний возраст составил 33 года, 67% случаев - мужчины. Средняя суточная доза прегабалина составила 2,9 грамма. В большинстве случаев имела место полинаркомания и присутствовали психиатрические диагнозы, помимо расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ. Почти все пациенты испытали симптомы отмены после прекращения приема прегабалина. Авторы пришли к заключению, что мужской пол, психиатрический анамнез и/или наркомания, включая опиоидную зависимость, могут быть потенциальными факторами риска для развития аддиктивного поведения, связанного с прегабалином. Они отметили, что на основании результатов тематических исследований и ограниченного числа исследований продолжаются дискуссии о вызывающем привыкание потенциале прегабалина. Однако доказательств мало, и окончательной оценки возможности злоупотребления и зависимости от прегабалина на сегодняшний день нет.

Таким образом, лечение любого патологического состояния, согласно современным представлениям, следует проводить по принципу индивидуальности и центрированности на пациенте. Соответственно, перед назначением терапии следует тщательно взвесить все ее преимущества и возможные риски с учетом каждого конкретного случая (включая коморбидные соматические заболевания, генез тревоги, успешность предыдущей терапии, повышенный риск для определенных состояний). Прегабалин обладает уникальным механизмом действия, отличающим его от других анксиолитиков при хорошей переносимости, что позволяет назначать его как в качестве основного лечения (ГТР, социальная фобия), так и в том случае, когда стандартные препараты не могут снять тревогу, привести к значимым клиническим улучшениям или плохо переносятся пациентом.

ПРЕГАБАЛИН В ПРАКТИКЕ КЛИНИЧЕСКОГО ФАРМАКОЛОГА

Зайченко Анна Владимировна – доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой фармакологии Национального медицинского университета имени А.А. Богомольца, Киев, Украина

Механизм действия. Механизм действия прегабалина достаточно изучен. Прегабалин является структурным аналогом гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), но не взаимодействует с ГАМК-рецепторами А и В подтипов, не превращается в ГАМК и не влияет на метаболизм этого медиатора. Считается, что анксиолитический, анальгетический и другие терапевтические эффекты прегабалина реализуются за счет его селективного связывания с α2-σ-субъединицами потенциал-зависимых кальциевых каналов на пресинаптических мембранах перевозбужденных нейронов. Ограничение поступления в клетку кальция приводит к блокаде высвобождения некоторых медиаторов возбуждающего типа, в частности глутамата и моноаминов, участвующих в механизмах формирования боли и патологической тревоги.

Показания. Прегабалин широко используется для лечения нейропатической боли (НБ), генерализованного тревожного расстройства (ГТР), фибромиалгии (ФМ) и других заболеваний, в частности парциальных припадков, во всем мире и одобрен к применению в 120 странах (табл. 3).

Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Administration, FDA) утвердило прегабалин в качестве первой линии терапии НБ. Было проведено несколько клинических испытаний, которые показали эффективность и безопасность применения прегабалина в лечении диабетического полинейропатического болевого синдрома (ДПНБС). Анализируя результаты этих испытаний, можно утверждать, что применение прегабалина ведет к значительному, быстрому и длительному облегчению боли, ассоциированной с диабетической полинейропатией (ДПН) [100].

В кокрановском обзоре приведены доказательства высокого качества, свидетельствующие, что у 1 из 10 людей с сильными или умеренными болями, связанными с ФМ, в течение 12-26 недель наблюдается значительное снижение боли на треть или наполовину [101]. По данным рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований прегабалин продемонстрировал анальгезирующее действие у пациентов с НБ, включая исследования пациентов с ПНП, постгерпетической невралгией, нейропатической болью при поражениях спинного мозга, болевым синдромом в результате травмы и болью мультигенеза. Системный метаанализ фармакологических вмешательств при НБ свидетельствует, что в 18 из 25 исследований получены положительные результаты при применении прегабалина. В частности, в 15 исследованиях продемонстрировано статистически значимое, по сравнению с плацебо, снижение интенсивности боли на 50% [102].

Фармакокинетика. При пероральном приеме прегабалин быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, поступает в кровоток и беспрепятственно проникает через гематоэнцефалический барьер. В рекомендованном диапазоне доз (150-600 мг/сут, разделенных на два или три приема) прегабалин демонстрирует линейную дозозависимую фармакокинетику. Нет необходимости контролировать концентрацию препарата в плазме крови. Препарат почти не метаболизируется в печени, не связывается с белками плазмы крови и не метаболизируется с участием ферментов цитохрома Р450, поэтому риски его взаимодействия с другими лекарственными средствами практически отсутствуют. Прегабалин выводится почками в неизмененном виде, поэтому у пациентов с заболеваниями почек необходима коррекция дозы.

Генерики прегабалина. На фармацевтическом рынке Украины представлено 15 генерических версий прегабалина. Хорошо известно, что генерики отечественного производства в ценовом аспекте доступнее оригинального препарата, чаще имеют более широкую представленность в аптеках, особенно в случае перебоев в снабжении импортными лекарственными средствами. О качестве, эффективности и безопасности генерических версий прегабалина, их сопоставимости по лечебному действию можно говорить в условиях проведения исследований по изучению фармацевтической, фармакокинетической (син. биоэквивалентности) и терапевтической эквивалентности.

По определению FDA, лекарственные препараты считают фармацевтическими эквивалентами, если они не отличаются по составу активных ингредиентов, имеют одинаковую лекарственную форму и способ введения. Однако фармацевтический эквивалент может отличаться от оригинала по таким характеристикам, как пространственная конфигурация молекулы, состав оптических изомеров в субстанции, состав вспомогательных веществ в лекарственной форме, срок хранения и тому подобное. Один из главных методов подтверждения фармацевтической эквивалентности - тест на растворимость [103, 104].

Оценка биоэквивалентности препарата - основной вид медико-биологического контроля генерических лекарственных средств (ЛС), которые не отличаются лекарственной формой и составом действующих веществ от соответствующих оригинальных ЛС. Биоэквивалентность - это эквивалентность воспроизводимого ЛС оригинальному ЛС по фармакокинетическим параметрам. То есть биоэквивалентными признают два препарата, если в равных экспериментальных условиях они имеют одинаковые степень и скорость всасывания, распределения и выведения из организма. Исследование биоэквивалентности обычно проводят на 18-24 здоровых добровольцах в соответствии с требованиями GCP (good clinical practice, надлежащей клинической практики). Дискуссии относительно преимуществ и недостатков генерических препаратов до сих пор носят спорный характер. Крупномасштабные клинические обзоры литературы доказывают сравнимую клиническую эффективность оригинальных и генерических препаратов в условиях их доказанной эквивалентности [105, 106]. Итак, лекарственные препараты, назначаемые для фармакологической коррекции нейропатической боли, должны соответствовать указанным требованиям и быть безопасными [107].

Учитывая вышесказанное, препарат Неогабин, который производится на украинской производственной площадке фармацевтической компании Acino (Швейцария), имеющей европейский сертификат GMP (good manufactory practice, надлежащей производственной практики), является генерическим прегабалином, хорошо известен врачам, широко используется в неврологической и психиатрической практике, имеет доказательства биоэквивалентности, полученные при изучении его фармакокинетических особенностей по сравнению с оригинальным лекарственным препаратом Лирика® (Pfizer, США).

Данные о биоэквивалентности представлены в справочном издании «Rx-index. Справочник эквивалентности лекарственных средств», который является аналогом американского справочника Огапде book с шифром В1.1. Это означает, что указанное лекарственное средство является препаратом, взаимозаменяемость которого доказана путем проведения исследования in vivo биоэквивалентности с оригинальным лекарственным средством. К слову, несмотря на разнообразие генерических прегабалинов, представленных на украинском рынке, данные о биоэквивалентности представлены только для двух торговых марок.

Суммируя данные о терапевтической, фармакокинетической эквивалентности Неогабина, можно сделать выводы касательно его подтвержденного качества и биоэквивалентности оригинальному прегабалину, а также целесообразности его использования в медицинской практике.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Price D.D. (2000) Psychological and neural mechanisms of the affective dimension of pain. Science. 288(5472): 1769-72. doi: 10.1126/ science.288.5472.1769.
2. Wiech K., Tracey I. (2009) The influence of negative emotions on pain: behavioral effects and neural mechanisms. Neuroimage. 47(3): 987-94. doi: 10.1016/j.neuroimage.2009.05.059.
3. Dersh J., Polatin P.B., Gatchel R.J. (2002) Chronic pain and psychopathology: research findings and theoretical considerations. Psychosom Med. 64(5): 773-86. doi: 10.1097/01.psy.0000024232.11538.54.
4. Dellemijn P., Fields H.L. (1994) Do benzodiazepines have a role in chronic pain management? Pain 57(2): 137-52. doi: 10.1016/0304- 3959(94)90217-8
5. Torrance N., Smith B.H., Bennett M.I. et al. (2006) The epidemiology of chronic pain of predominantly neuropathic origin. Results from a general population survey. J Pain. 7(4): 281-9.
6. Bouhassira D., Lanteri-Minet M., Attal N. et al. (2008) Prevalence of chronic pain with neuropathic characteristics in the general population. Pain 136: S380-7. https://doi. org/10.1016/j.pain.2007.08.013
7. Attal N., Bouhassira D., Baron R. (2018) Diagnosis and assessment of neuropathic pain through questionnaires. Lancet Neurol. 17: 456-66. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(18)30071-1
8. Moulin D., Boulanger A., Williamson O.D. (2014) Pharmacological management of chronic neuropathic pain: revised consensus statement from the Canadian Pain Society. Pain Res Manag 19: 328-35. https://doi.org/10.1155/2014/754693
9. Themistocleous A.C., Ramirez J.D., Shillo P.R. et al. (2016) The Pain in Neuropathy Study (PiNS): a cross-sectional observational study determining the somatosensory phenotype of painful and painless diabetic neuropathy. Pain 157:1 132-1145. https://doi.org/10.1097/j.pain.0000000000.
10. Vollert J., Magerl W., Baron R. et al. (2018) Pathophysiological mechanisms of neuropathic pain: comparison of sensory phenotypes in patients and human surrogate pain models. Pain 159: 1090-1102. https://doi.org/10.1097/j.pain.0000000000001190.
11. Finnerup N.B., Haroutounian S., Kamerman P. et al. (2016) Neuropathic pain: an updated grading system for research and clinical practice. Pain, 157: 1599-606.
12. Meacham K., Shepherd A., Mohapatra D.P. et al. (2017) Neuropathic pain: central vs. peripheral mechanisms. Current pain and headache reports, 21(6), 28.
13. Mendell J.R., Sahenk Z. (2003) Clinical Practice. Painful Sensory Neuropathy. N Engl J Med. 348: 1243-55.
14. Wei Si-Qi, Zhuo-Ying Tao, Yang Xue et al. (2020) Peripheral Sensitization. Peripheral Nerve Disorders and Treatment, 131. doi: 10.5772/ intechopen.90319.
15. Loeser J.D., Treede R.D. (2008) The Kyoto protocol of IASP basic pain terminology. Pain 137: 473-7. https://doi.org/10.1016/j. pain.2008.04.025
16. Haroutounian S., Nikolajsen L., Bendtsen T.F. et al. (2014) Primary afferent input critical for maintaining spontaneous pain in peripheral neuropathy. Pain 155: 1272-9. https://doi.org/10.1016/j.pain.2014.03.022
17. Mathieson S., Maher C.G., Terwee C.B. et al. (2015) Neuropathic pain screening questionnaires have limited measurement properties. A systematic review. J Clin Epidemiol 68: 957-66. https://doi.org/10.1016/j.jclin epi.2015.03.010
18. Tesfaye S., Boulton A.J., Dickenson A.H. (2013) Mechanisms and management of diabetic painful distal symmetrical polyneuropathy. Diabetes Care. 36(9): 2456-65.
19. Abbott C.A., Malik R.A., van Ross E.R. et al. (2011) Prevalence and characteristics of painful diabetic neuropathy in a large community-based diabetic population in the U.K. Diabetes Care, 34: 2220-4.
20. Sorensen L., Molyneaux L., Yue D.K. (2006) The Relationship among Pain, Sensory Loss, and Small Nerve Fibers in Diabetes. Diabetes Care. 29: 883-7.
21. Tesfaye S., Chaturvedi N., Eaton S.E. et al. (2005) Vascular risk factors and diabetic neuropathy. N Engl J Med 352:341-50 [PMID: 15673800 DOI:10.1056/NEJMoa032782]
22. Becker A., Held H., Redaelli M. et al. (2010) Low back pain in primary care: costs of care and prediction of future health care utilization. Spine (Phila Pa 1976). 35(18): 1714-20.
23. Kesikburun B., Tezel N., Gulgonul N. et al. (2018) Impact of Neuropathic Pain on Health-Related Quality of Life and Disability in Patients with Chronic Low Back Pain. Turk Osteoporoz Dergisi/ 24(3): 73.
24. Mehra M., Hill K., Nicholl D. et al. (2012) The burden of chronic low back pain with and without a neuropathic component: A healthcare resource use and cost analysis. J Med Econ 15: 245-52.
25. Vos T., Flaxman A.D., Naghavi M. et al. (2012) Years lived with disability (YLDs) for 1160 sequelae of 289 diseases and injuries 1990-2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet 380(9859): 2163-96.
26. Fishbain, D.A., Cole B., Lewis J.E. et al. (2014) What is the evidence that neuropathic pain is present in chronic low back pain and soft tissue syndromes? An evidence-based structured review. Pain Med. 15(1): 4-16.
27. Baron R., Binder A., Attal N. et al. (2016) Neuropathic low back pain in clinical practice. Eur J Pain 20(6): 861-73.
28. Arendt-Nielsen L., Morlion B., Perrot S. et al. (2018) Assessment and manifestation of central sensitisation across different chronic pain conditions. EJP 22(2): 216-41.
29. Handelsman Y., Bloomgarden Z.T., Grunberger G. et al. (2015) American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology-Clinical Practice Guidelines for Developing a Diabetes Mellitus Comprehensive Care Plan-2015-executive summary. Endocr Pract. 21(4): 413-37.
30. Attal N., Cruccu G., Baron R. et al. (2010) EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision. Eur J Neurol. 17(9): 1113-e88.
31. Bril V., England J., Franklin G.M. et al. (2011) Evidence-based guideline: treatment of painful diabetic neuropathy: report of the American Academy of Neurology, the American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, and the American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation. Neurology. 76(20): 1758-65.
32. Pop-Busui R., Boulton A.J., Feldman E.L. et al. (2017) Diabetic neuropathy: a position statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care. 40(1): 136-54.
33. NICE. (2017) Neuropathic pain in adults: pharmacological management in non-specialist settings.
34. Snedecor S.J., Sudharshan L., Cappelleri J.C. et al. (2014) Systematic review and meta-analysis of pharmacological therapies for painful diabetic peripheral neuropathy. Pain practice. 14: 167-84.
35. Zhang S.S., Wu Z., Zhang L.C. et al. (2015) Efficacy and safety of pregabalin for treating painful diabetic peripheral neuropathy: a meta-analysis. Acta Anaesthesiol. Scand. 59(2): 147-59.
36. Freeman R., Durso-Decruz E., Emir B. (2008) Efficacy, safety, and tolerability of pregabalin treatment for painful diabetic peripheral neuropathy: findings from seven randomized, controlled trials across a range of doses. Diabetes Care 31: 1448-54.
37. Lesser H., Sharma U., LaMoreaux L. et al. (2004) Pregabalin relieves symptoms of painful diabetic neuropathy: a randomized controlled trial. Neurology. 63(11): 2104-10.
38. Freynhagen R., Strojek K., Griesing T. et al. (2005) Efficacy of pregabalin in neuropathic pain evaluated in a 12-week, randomised, double-blind, multicentre, placebo-controlled trial of flexible- and fixed-dose regimens. Pain. 115(3): 254-63.
39. Tolle T., Freynhagen R., Versavel M. et al. (2008) Pregabalin for relief of neuropathic pain associated with diabetic neuropathy: a randomized, double-blind study. Eur J Pain. 12(2): 203-13.
40. Satoh J., Yagihashi S., Baba M. et al. (2011) Efficacy and safety of pregabalin for treating neuropathic pain associated with diabetic peripheral neuropathy: A 14 week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Diabetic Medicine. 28(1): 109-16.
41. Satoh J., Yagihashi S., Baba M. et al. (2011) Efficacy and safety evaluation of pregabalin treatment over 52 weeks in patients with diabetic neuropathic pain extended after a double-blind placebo-controlled trial. J. Diabetes Investig. 2(6): 457-63.
42. Lunn M.P., Hughes R.A., Wiffen P.J. (2014) Duloxetine for treating painful neuropathy, chronic pain or fibromyalgia. The Cochrane database of systematic reviews. (CD007115).
43. Tesfaye S., Wilhelm S., Lledo A. et al. (2013) Duloxetine and pregabalin: high-dose monotherapy or their combination? The “COMBO-DN study” - a multinational, randomized, double-blind, parallel group study in patients with diabetic peripheral neuropathic pain. Pain. 154(12): 2616-25.
44. R Toelle T., Varvara R., Nimour M. et al. (2012) Pregabalin in neuropathic pain related to DPN, cancer and back pain: analysis of a 6-week observational study. The Open Pain Journal, 5(1).
45. Sakai Y. (2015) Neuropathic pain in elderly patients with chronic low back pain and effects of pregabalin: a preliminary study. Asian spine journal 9(2): 254.
46. Sakai Y., Ito K., Hida T. et al. (2015) Pharmacological management of chronic low back pain in older patients: a randomized controlled trial of the effect of pregabalin and opioid administration. Eur. Spine J. 24(6): 1309-17.
47. Taguchi, T., Igarashi A., Watt S. et al. (2015) Effectiveness of pregabalin for the treatment of chronic low back pain with accompanying lower limb pain (neuropathic component): a non-interventional study in Japan. J. Pain Res. 8 (487).
48. Morera-Dommguez C., Ceberio-Balda F., Florez-Garda M. et al. (2010). A Cost-Consequence Analysis of Pregabalin versus Usual Care in the Symptomatic Treatment of Refractory Low Back Pain. Clin. Drug Investig. 30(8): 517-31.
49. Dark T., Flynn H.A., Rust G. et al. (2017) Epidemiology of emergency department visits for anxiety in the United States: 2009-2011. Psychiatric services. 1;68(3): 238-44.
50. Demyttenaere K., Bruffaerts R., Posada-Villa J. et al. (2004) Prevalence, severity, and unmet need for treatment of mental disorders in the World Health Organization World Mental Health Surveys. JAMA. 291(21): 2581-90.
51. Kessler R.C., Ruscio A.M., Shear K. et al. (2010) Epidemiology of anxiety disorders. Curr Topics Behav Neurosci. 2: 21-35.
52. Baxter A.J., Vos T., Scott K.M. et al. (2014) The regional distribution of anxiety disorders: implications for the Global Burden of Disease Study 2010. Int J Methods Psychiatr Res. 23(4): 422-38.
53. Baxter A.J., Scott K.M., Vos T. (2013) Global prevalence of anxiety disorders: a systematic review and meta-regression. Psychol Med. 43(5): 897-910.
54. Charlson F., van Ommeren M., Flaxman A. et al. (2019) New WHO prevalence estimates of mental disorders in conflict settings: a systematic review and meta-analysis. The Lancet. 394(10194): 240-8.
55. CHaban O. (2019) Praktichnapsihosomatika: diagnostichnishkali: navch. posib. 2-ge vid., vipr. i dopov. [Practical psychosomatics: diagnostic scales: tutorial, 2nd edition]. K.: Medkniga, 111 p. 106-8.
56. Nasrallah H. (2020) The cataclysmic COVID-19 pandemic: This Changes Everything! Current Psychiatry. 1;19(5): 7-10.
57. CHaban O., Haustova O. (2020) Psihichne zdorov'ya v period pandemff COVID-19 (osoblivosti psihologichno’i krizi, trivogi, strahu ta trivozhnih rozladiv) [Mental health in the period of COVID-19 pandemic (features of psychological crisis, anxiety, fear and anxiety disorders]. NeiroNews, 3(114): 26-36.
58. Haustova O. (2019) Psihosomatichni maski trivogi [Psychosomatic masks of anxiety]. Ukra'ins'kij medichnij chasopis, 4 (1): 53-60.
59. Clark D.M. (2011) Implementing NICE guidelines for the psychological treatment of depression and anxiety disorders: the IAPT experience. Int. Rev. Psychiatry. 1:23(4): 318-27.
60. Haustova E., Bezsheiko V. (2015) Novye misheni v lekarstvennoi terapii trevozhnyh rasstroistv: obzor preimushchestv i nedostatkov pregabalina [New targets in the drug therapy of anxiety disorders: overview of advantages and disadvantages of pregabalin]. NeiroNews, 1: 1-8.
61. Bandelow B., Sher L., Bunevicius R. (2012) WFSBP Task Force on Mental Disorders in Primary Care, WFSBP Task Force on Anxiety Disorders, OCD and PTSD. Guidelines for the pharmacological treatment of anxiety disorders, obsessive-compulsive disorder and posttraumatic stress disorder in primary care. Int J Psych Clin Pract.16(2): 77-84.
62. SH CP 91 Anxiety Treatment Guidelines (For people over the age of 18 years; Version: 4). Last reviewed: December 19, 2018. NHS Choices www.nhs.uk/conditions/Anxiety
63. Pande A.C., Crockatt J.G., Feltner D.E. et al. (2003) Pregabalin in generalized anxiety disorder: a placebo-controlled trial. Am. J. Psychiatry.160: 533-40.
64. Feltner D.E., Crockatt J.G., Dubovsky S.J. et al. (2003) A randomized, double-blind, placebo-controlled, fixed-dose, multicenter study of pregabalin in patients with generalized anxiety disorder. J. Clin. Psychopharmacol. 23(3): 240-9.
65. Rickels K., Pollack M. H., Feltner D. E. et al. (2005) Pregabalin for treatment of generalized anxiety disorder: a 4-week, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial of pregabalin and alprazolam. Arch. Gen. Psychiatry. 62(9): 1022-30.
66. Pohl R.B., Feltner D.E., Fieve R.R. et al. (2005) Efficacy of pregabalin in the treatment of generalized anxiety disorder: double-blind, placebo- controlled comparison of BID versus TID dosing. J. Clin. Psychopharmacol. 25(2): 151-8.
67. Montgomery S. A., Tobias K., Zornberg G.L. et al. (2006) Efficacy and safety of pregabalin in the treatment of generalized anxiety disorder: a 6-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled comparison of pregabalin and venlafaxine. J. Clin. Psychiatry. 67(5): 771-82.
68. Kasper S., Herman B., Nivoli G. et al. (2009) Efficacy of pregabalin and venlafaxine-XR in generalized anxiety disorder: results of a double-blind, placebo-controlled 8-week trial. Int. Clin. Psychopharmacol. 24(2): 87-96.
69. Feltner D., Wittchen H., Kavoussi R. et al. (2008) Long-term efficacy of pregabalin in generalized anxiety disorder. Int Clin Psychopharmacol. 23: 18-28.
70. Montgomery S., Chatamra K., Pauer L. et al. (2008) Efficacy and safety of pregabalin in elderly people with generalised anxiety disorder. Br J Psychiat. 193: 38-94.
71. Hadley S.J., Mandel F.S., Schweizer E. (2012) Switching from long-term benzodiazepine therapy to pregabalin in patients with generalized anxiety disorder: a double-blind, placebo-controlled trial. J Psychopharmacol. 26(4): 461-70.
72. Baldwin D.S., Schweizer E., Xu Y. et al. (2012) Does early improvement predict endpoint response in patients with generalized anxiety disorder (GAD) treated with pregabalin or venlafaxine XR? Eur Neuropsychopharmacol 22(2): 137-42.
73. Bech P. (2007) Dose-response relationship of pregabalin in patients with generalized anxiety disorder. A pooled analysis of four placebo- controlled trials. Pharmacopsychiat 40(4): 163-8.
74. Lydiard R.B., Rickels K., Herman B. et al. (2010) Comparative efficacy of pregabalin and benzodiazepines in treating the psychic and somatic symptoms of generalized anxiety disorder. Int J Neuropsychopharmacol 13(2): 229-41.
75. Stein D.J., Baldwin D.S., Baldinetti F. et al. (2008) Efficacy of pregabalin in depressive symptoms associated with generalized anxiety disorder: a pooled analysis of 6 studies. Eur Neuropsychopharmacol 18(6): 422-30.
76. Tassone D.M., Boyce E., Guyer J. et al. (2007) Pregabalin: a novel gaminobutyric acid analogue in the treatment of neuropathic pain, partial-onset seizures, and anxiety disorders. Clin Ther 29(1): 26-48.
77. Baldwin D.S., Ajel K. (2007) The role of pregabalin in the treatment of generalized anxiety disorder. Neuropsychiat Dis Treat 3(2): 185-91.
78. Ogawa S., Satoh J., Arakawa A. et al. (2012) Pregabalin treatment for peripheral neuropathic pain: a review of safety data from randomized controlled trials conducted in Japan and in the west. Drug Saf 35(10): 793-806.
79. Sjoberg G., Feychting K. (2010) Pregabalin overdose in adults and adolescents - experience in Sweden. Clin Toxicol 48(3): 282.
80. Oulis P., Masdrakis V.G., Karakatsanis N.A. et al. (2008) Pregabalin in the discontinuation of long-term benzodiazepine use: a case-series. Int Clin Psychopharm 23(2): 110-2.
81. Guglielmo R., Martinotti G., Clerici M. et al. (2012) Pregabalin for alcohol dependence: a critical review of the literature. Adv Ther 29(11): 947-57.
82. De Salas-Cansado M., Olivares J.M. et al. (2012) Pregabalin vs. SSRIs and SNRIs in benzodiazepine-refractory outpatients with generalized anxiety disorder: a post hoc cost-effectiveness analysis in usual medical practice in Spain. Clin Outcomes Res 4: 157-68.
83. Baldwin D.S., Ajel K., Masdrakis V. (2013) Pregabalin for the treatment of generalized anxiety disorder: update. Neuropsychiatric Dis Treatment 9: 883-92.
84. Bandelow B., Wedekind D., Leon T. (2007) Pregabalin for the treatment of generalized anxiety disorder: a novel pharmacologic intervention. Expert Rev Neurother 7(7): 769-81.
85. Pande A.C., Feltner D.E., Jefferson J.W. et al. (2004) Efficacy of the Novel Anxiolytic Pregabalin in Social Anxiety Disorder: A Placebo-Controlled, Multicenter Study. J. Clin. Psychopharmacol. 24(2): 141-9.
86. Greist J.H., Liu-Dumaw M., Schweizer E. et al. (2011) Efficacy of pregabalin in preventing relapse in patients with generalized social anxiety disorder: results of a double-blind, placebo-controlled 26-week study. Int. Clin. Psychopharmacol. 26(5): 243-51.
87. Montgomery S., Emir B., Haswell H. et al. (2013) Long-term treatment of anxiety disorders with pregabalin: a 1 year open-label study of safety and tolerability. Curr. Med. Res. Opin. 29(10): 1223-30.
88. Kawalec P., Cierniak A., Pilc A. et al. (2014) Pregabalin for treatment of social anxiety disorder. Expert Opin Investig Drugs. 24(4): 585-94. doi: 10.1517/13543784.2014.979283.
89. Ghai A., Gupta M., Rana N. et al. (2012) The effect of pregabalin and gabapentin on preoperative anxiety and sedation: a double-blind study. Anaesth. Pain Intensive Care. 16(3): 257-61.
90. Polat S.B., Kol I.O., Avci O. et al. (2019) Evaluation of Preoperative Anxiolytic and Postoperative Analgesic Effects of Pregabalin Premedication. Turkiye Klinikleri. Tip Bilimleri Dergisi. 39(1): 9-18.
91. Hindmarch I., Dawson J., Stanley N. (2005) A double-blind study in healthy volunteers to assess the effects on sleep of pregabalin compared with alprazolam and placebo. Sleep. 28: 187-93.
92. Barbanoj M.J., Clos S., Romero S. et al. (2005) Sleep Laboratory Study on Single and Repeated Dose Effects of Paroxetine, Alprazolam and Their Combination in Healthy Young Volunteers. Neuropsychobiology. 51: 134-47.
93. Holsboer-Trachsler E., Prieto R. (2013) Effects of pregabalin on sleep in generalized anxiety disorder. IJNP. 16(4): 925-36.
94. Anderson C., George D., Quante A. (2014) Pregabalin in acute treatment of anxious depression: A case series. Psychiatry Research. 215(1): 246-8.
95. Karaiskos D., Pappa D., Tzavellas E. et al. (2013) Pregabalin augmentation of antidepressants in older patients with comorbid depression and generalized anxiety disorderan open-label study. Int. J. Geriatr. Psychiatry. 28(1): 100-5.
96. Beyenburg S., Mitchell A.J., Schmidt D. et al. (2005) Anxiety in patients with epilepsy: Systematic review and suggestions for clinical management. Epilepsy&Behavior. 7(2): 161-71.
97. Arnold L.M., Crofford L.J., Martin S.A. et al. (2007) The Effect of Anxiety and Depression on Improvements in Pain in a Randomized, Controlled Trial of Pregabalin for Treatment of Fibromyalgia. Pain Medicine. 8(8): 633-8.
98. Anmella G., Arbelo N., Fico G. et al. (2020) COVID-19 in patients with psychiatric disorders: real-world clinical recommendations from an expert team in consultation-liaison psychiatry. J. Affect Disord. 1(274): 1062-7. doi: 10.1016/j.jad.2020.05.149
99. Roche S., Blaise M. (2020) Pregabalin and risk of addiction: A new care issue? Encephale. 46(5): 372-381. French. doi: 10.1016/ j.encep.2020.02.008.
100. Parsons B. Li C, Emir B, Vinik AI. et al. (2018) The efficacy of pregabalin for treating pain associated with diabetic peripheral neuropathy in subjects with type 1 or type 2 diabetes mellitus. J Curr Med Res Opin. 34 (11): 2015-22. doi: 10.1080/03007995.2018.1509304
101. Derry S., Cording M., Wiffen P.J. et al. (2016) Pregabalin for pain in fibromyalgia in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 9. Art. No.: CD011790. doi: 10.1002 / 14651858.CD011790.pub2
102. Frampton J.E. (2014) Pregabalin: A Review of its Use in Adults with Generalized Anxiety Disorder. CNS Drugs 28: 835-54.
103. Toverud E.L., Hartmann K., Hakonsen H. (2015) A Systematic Review of Physicians and Pharmacists; Perspectives on Generic Drug Use: What are the Global Challenges? Appl Health Econ Health Policy. 13 Suppl 1(Suppl 1): S35-45. doi: 10.1007/s40258-014-0145-2.
104. Dunne S., Shannon B., Dunne C. et al. (2013) A review of the differences and similarities between generic drugs and their originator counterparts, including economic benefits associated with usage of generic medicines, using Ireland as a case study. BMC Pharmacol Toxicol 14:1 10.1186/2050-6511-14-1.
105. Manzoli L., Flacco M.E., Boccia S. et al. (2016) Generic versus brand-name drugs used in cardiovascular diseases. Eur J Epidemiol. 31(4): 351-68. doi: 10.1007/s10654-015-0104-8.
106. Unnanuntana A., Jarusriwanna A., Songcharoen P. (2017) Randomized clinical trial comparing efficacy and safety of brand versus generic alendronate (Bonmax®) for osteoporosis treatment. PLoS One. 12(7): e0180325. doi: 10.1371/journal.pone.0180325
107. Fraeyman J., Peeters L., Van Hal G. et al. (2015) Consumer Choice Between Common Generic and Brand Medicines in a Country with a Small Generic Market. JMCP 21(4): 288-96.

Поступила/Received: 06.11.2020
Контакты/Contacts: mdelwa@gmail.com, anna.zajjchenko@gmail.com, 7974247@gmail.com

Неврология и нейрохирургия. Восточная Европа», 2020, том 10, № 4