Нейропатическая боль: современная фармакологическая терапия

Проблема нейропатической боли приобретает все большую актуальность для клиницистов разного профиля, что связано с широким распространением патологии и трудностями в достижении стойкого терапевтического эффекта. Несмотря на большое количество фармакологических препаратов, рекомендованных для лечения пациентов с нейропатической болью, выбор оптимальной схемы лечения часто вызывает затруднения у клиницистов.

А.Г. Хиц
Редакция журнала «Украинский медицинский журнал»

Проблема нейропатической боли приобретает все большую актуальность для клиницистов разного профиля, что связано с широким распространением патологии и трудностями в достижении стойкого терапевтического эффекта. Несмотря на большое количество фармакологических препаратов, рекомендованных для лечения пациентов с нейропатической болью, выбор оптимальной схемы лечения часто вызывает затруднения у клиницистов. В статье представлены современные подходы к терапии нейропатической боли, описана эффективность и безопасность применения современных габапентиноидов на примере прегабалина (Неогабин) и нуклеотидов в сочетании с витамином B₁₂ и фолиевой кислотой (Нейристон^®).

Хронический болевой синдром – чрезвычайно распространенное состояние в популяции, снижающее качество жизни пациентов, ограничивающее работоспособность и связанное со значительными прямыми и косвенными экономическими затратами. Несмотря на пристальный интерес к этой проблеме и достигнутый успех в менеджменте пациентов этой категории, патогенетическая многогранность хронического болевого синдрома часто представляет проблему на пути формирования адекватной терапевтической тактики.

По патофизиологическим механизмам развития различают ноцицептивную и нейропатическую боль (НБ). Ноцицептивный компонент боли формируется в результате раздражения периферических болевых рецепторов. Триггерами могут выступать внешние (термические, механические, химические) и внутренние (медиаторы воспаления, локальный ацидоз при мышечном спазме) факторы. Нейропатический компонент болевого синдрома возникает при поражении или нарушении функции периферических или центральных нервных структур, участвующих в контроле и проведении болевой импульсации. НБ обычно является хронической и развивается за счет периферической и центральной сенситизации ноцицептивных нейронов. Механизмы развития НБ делят на центральные и периферические, в зависимости от локализации пораженной нервной структуры, при этом клинической основой может выступать широкий спектр заболеваний и патологических состояний (таблица).

Проблема НБ приобретает все большую актуальность для клиницистов, что напрямую связано с распространением этой патологии и трудностями в достижении устойчивого терапевтического эффекта. Так, по имеющимся данным, распространенность НБ в общей популяции составляет 7–8%, а на неврологическом приеме пациенты с НБ составляют около 18%. НБ выявляют у 30-40% пациентов онкологического профиля, у каждого 4-го пациента с сахарным диабетом (СД), у каждого 10-го пациента, перенесшего инсульт, и у значительной доли лиц с хронической болью в нижней области спины – 10-37%.

Среди широкого спектра факторов, дающих толчок формированию хронической НБ, особое место принадлежит боли в нижнем участке спины. Чаще (у 51–80% пациентов) боль в спине имеет локализацию в пояснично-крестцовом отделе. При этом, в большинстве случаев, НБ неспецифическая и полиэтиологическая по своей природе. В патогенезе её формирования нейропатический компонент занимает около 60%. Это объясняет феномен разного ощущения боли у пациента: от умеренного до выраженного и изнурительного, в зависимости от преобладания одного из механизмов формирования болевого синдрома.

Нейропатический компонент болевого синдрома связан с повреждением нервных структур корешка, компрессией костными структурами позвоночника, интерневральным отеком, ишемией или воспалением. При этом происходит повреждение как миелиновой оболочки нервного волокна, так и его самого. Повреждение всех сенсорных периферических волокон (волокон Aβ, Aδ и C) с нарушением трансдукции и передачей импульсации из-за нарушения функции ионных каналов приводит к формированию очагов патологического возбуждения. На рис. 1 отображена блок-схема НБ.

Другим фактором, приводящим к возникновению НБ, является ДПНП, которая является частым осложнением СД. По данным большого популяционного опроса, ДПНП регистрируют у 30% пациентов с СД 1-го и у 36–40% — 2-го типа. При впервые выявленном СД 2 типа ДПНП диагностируют у 14–20% больных, при длительности СД > 15 лет количество пациентов с ДПНП достигает 50–70%.

ДПНП может быть острой и хронической, симметричной и асимметричной, асимптомной или болевой. Хроническая дистальная симметричная сенсорная и сенсомоторная полинейропатия – наиболее частые ее варианты. Именно эти две формы чаще всего сопровождаются болевым синдромом, отмечаемым в 20–50% случаев. Боль при ДПНП вызывает нарушение сна, развитие депрессии, эректильную дисфункцию у мужчин, снижение физической и социальной активности, значительное ухудшение качества жизни пациентов. С увеличением интенсивности боли, ухудшаются показатели физического и когнитивного здоровья, что приводит к значительному снижению повседневной активности, работоспособности и раннему выходу на пенсию. Несмотря на то, что нормогликемия считается главным условием предотвращения развития ДПНП, эта задача не всегда выполнима, и заболевание обычно прогрессирует.

Проблема НБ состоит в том, что этот тип болевого синдрома крайне тяжело поддается терапии и не всегда удается полностью устранить болевой синдром. Нередко у этих пациентов нарушается сон, развивается депрессия и тревога, снижается качество жизни и трудоспособность. Многие из них долгое время терпят боль до того, как начинают получать адекватную терапию.

Лечение пациентов с НБ при множественных сопутствующих заболеваниях — сложный мультидисциплинарный процесс, требующий медикаментозной терапии, психологической реабилитации и физиотерапевтического воздействия. Несмотря на доказанную низкую эффективность нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и анальгетиков у этих больных, около ⅔ из них получают указанные препараты. Неправильный выбор тактики лечения у больных НБ приводит к снижению его эффективности и существенному увеличению продолжительности лечения и расходов (Tolle T. et al., 2006). При этом лишь незначительная часть врачей используют в своей клинической практике полный перечень рекомендованных лекарственных средств, которые можно было бы применить в качестве препаратов первой линии для купирования НБ (Martinez V. et al., 2014).

Согласно современным рекомендациям, габапентиноиды (габапентин и прегабалин), трициклические антидепрессанты и ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина являются препаратами первой линии в терапии в случае НБ. Препараты второй линии – трамадол и опиоиды, ведь при их применении имеется повышенный риск развития неблагоприятных побочных эффектов, медицинских осложнений и зависимости. Каннабиноиды рекомендованы как терапия третьей линии, поскольку на сегодня недостаточно качественных данных по эффективности и безопасности их применения в терапии в случае НБ. К препаратам четвертой линии относят метадон, противосудорожные препараты с более низкими показателями эффективности (ламотриджин, лакосамид), тапентадол и ботулинический токсин.

Согласно рекомендациям Европейской федерации неврологических обществ (European Federation of Neurological Societies), препаратами выбора при лечении пациентов с НБ являются антиконвульсанты и антидепрессанты. Эти препараты обеспечивают патогенетическую терапию при НБ, устраняя чрезмерную возбудимость структур периферической и центральной нервной системы. На основании систематического обзора и метаанализа всех исследований, проведенных с 1966 г., включая неопубликованные работы, прегабалин, габапентин, дулоксетин и различные трициклические антидепрессанты имеют прочную основу для применения и рекомендованы в качестве препаратов первой линии при терапии НБ (Finnerup N.B., Attal N., 2016).

Об эффективности применения антиконвульсантов I поколения для симптоматического лечения при НБ известно много лет. Их эффект обусловлен блокировкой натриевых каналов и подавлением эктопической активности в пресинаптических сенсорных нейронах. Исследования карбамазепина, фенитоина, вальпроата показали их эффективность при болевой форме ДПНП, однако такие нежелательные побочные явления, как головокружение, двоение в глазах, диарея, когнитивные расстройства не позволяют рассматривать их как терапию первой линии. В последние годы доказана высокая эффективность применения антиконвульсантов II поколения, в частности прегабалина, в терапии при НБ. Так, результаты многих систематических осмотров свидетельствуют, что среди лекарственных средств, применяющихся в лечении пациентов с НБ, наиболее эффективны с точки зрения клинициста и безопасности для пациента препараты группы габапентиноидов, в частности прегабалин и габапентин, что делает их препаратами выбора в терапии пациентов с НБ (Finnerup N.B. et al., 2005). Полученные данные об их высокой эффективности и безопасности, подтвержденные во многих исследованиях, стали поводом для создания европейских протоколов по лечению в случае боли в нижнем участке спины с нейропатическим компонентом (Finnerup N.B. et al., 2005; Attal N. et al., 2010; Martinez V. et al., 2010). Французское общество по борьбе с болезнями (Société Française d'Etude et de Traitement de la Douleur) создало рекомендации по менеджменту пациентов с НБ, ориентированные на врачей общей практики, с целью повышения эффективности лечения пациентов с НБ на всех уровнях, включая амбулаторную помощь (Martinez V. et al., 2010), в которых прегабалин указан как препарат первой линии. Сегодня Европейская комиссия и Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA) одобрили прегабалин как основное средство для лечения в случае периферического НБ (Moulin D.E. et al., 2007).

Препарат позволяет достаточно быстро и эффективно купировать такие проявления НБ при ДПНП как тревога, депрессия, нарушение сна, улучшить общее состояние и качество жизни пациентов, что доказано в ряде клинических исследований. Так, в рандомизированном контролируемом клиническом исследовании J. Rosenstock и соавторы (2004) оценивали эффективность прегабалина по сравнению с плацебо у 146 пациентов с ДПНП. В течение 8 недель пациенты основной группы (n=76) получали прегабалин в дозе 300 мг/сут, а группы контроля (n=70) — плацебо. Результаты продемонстрировали достоверное уменьшение выраженности болевого синдрома и улучшение показателей качества жизни (улучшение общего состояния, восстановление сна, снижение тревоги) у пациентов, принимавших прегабалин, а также его хорошую переносимость.

Данные по эффективности, безопасности и переносимости прегабалина в разном диапазоне доз при болевой форме ДПНП продемонстрированы в объединенном анализе семи двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований с участием 9 тыс. больных. Доза прегабалина составляла 150, 300 или 600 мг/сут, разделена на 2 или 3 приема, продолжительность лечения – 5-13 нед. Во всех исследованиях прегабалин показал высокую эффективность, по сравнению с плацебо, не только значительно уменьшая интенсивность болевого синдрома, но и восстанавливая нарушенный сон (Freeman R. et al., 2008).

Кроме того, во многих исследованиях показана не только высокая эффективность прегабалина в лечении при наличии НБ у пациентов с заболеваниями спины, но также высокая безопасность, по сравнению с другими препаратами. Так, в исследовании, проведенном в Японии в 2016 г., оценивали анальгезирующий эффект прегабалина, в зависимости от назначенной дозы. Первоначальной конечной точкой исследования был прямой анальгезивный эффект – уменьшение выраженности болевого синдрома в ногах при оценке с использованием визуальной аналоговой шкалы (Visual analogue scale – VAS) (Orita S. et al., 2016). Результаты продемонстрировали, что к 6-й неделе лечения у 82,4% пациентов выраженность боли значительно уменьшилась и в среднем по шкале VAS находилась в пределах ≤ 30: VAS 0 мм достигнут у 17,5%, высокий уровень ремиссии (10–20 мм) – у 38,6%, умеренный (30-40 мм) – у 26,3% пациентов. Отмечены также изменения других физических параметров пациентов. Значительно увеличилась дистанция ходьбы, хотя этот показатель не имел статистической достоверности.

В другом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, проведенном R. Baron и соавторами (2010), оценивали клиническую эффективность и безопасность применения прегабалина по сравнению с плацебо в лечении 364 пациентов с пояснично-крестцовой радикулопатией, из них 79,7% — с протрузией межпозвоночного диска. В ходе исследования 36,8% пациентов получали НПВП, 13,4% – опиоиды, 21,4% – парацетамол. Прегабалин назначали в дозе 150–600 мг/сут 182 пациентам, остальные 182 получали плацебо. Длительность исследования составляла 77 дней. Динамику состояния оценивали по степени выраженности болевого синдрома на 28 день лечения и в конце исследования на основании выраженности диссомнических и тревожно-депрессивных расстройств, ассоциированных с болевым синдромом. Исследование продемонстрировало несомненное преимущество в группе пациентов, получавших прегабалин. Уже на 28-й день лечения пациенты отметили существенное уменьшение выраженности боли, а на 77-й день – достоверное уменьшение выраженности расстройств, ассоциированных с болевым синдромом: нарушений сна, тревоги и депрессивных расстройств (рис. 2–3). Кроме того, прегабалин продемонстрировал не только высокую анальгезивную активность, но и эффективность в отношении сопутствующих аффективных расстройств и инсомнии у пациентов с болевым синдромом при радикулопатии.

Одним из представителей прегабалина на рынке Украины является Неогабин производства фармацевтической компании «ACINO» — современный антиконвульсант, особенностями которого является оптимальный профиль безопасности и эффективности, быстрое начало действия, эффективность стартовой дозы и дозозависимый эффект. Неогабин производится на отечественном заводе компании на инновационном оборудовании в соответствии со стандартами GMP. Препарат зарекомендовал себя как эффективное средство для лечения НБ у взрослых пациентов при повреждении периферической и центральной нервной системы, эпилепсии (как дополнительная терапия парциальных судорожных приступов с вторичной генерализацией или без таковой), генерализованном тревожном расстройстве и фибромиалгии. Прегабалин является аналогом γ-аминомасляной кислоты, который связывается со вспомогательной субъединицей (α2-δ-белок) потенциалзависимых кальциевых каналов в центральной нервной системе, активно замещая [3H]-габапентин. Прегабалин тормозит высвобождение возбуждающих нейромедиаторов и тем самым блокирует передачу болевых импульсов на уровне задних рогов и на более высоких уровнях центральной нервной системы. Способность проявлять эффекты только в определенных участках нервной системы (коре головного мозга, обонятельных луковицах, гипоталамусе, гиппокампе, мозжечке, задних рогах спинного мозга) определяет его эффективность в подавлении болевых ощущений, а также развитии многих психосоматических расстройств (Attal N. et al., 2006).

Регенерация и восстановление миелиновой оболочки после повреждения является важным элементом лечения пациентов с периферической нейропатией, которая характеризуется потерей моторной и сенсорной функции дистальных отделов периферических нервов. Поэтому патогенетически обосновано применение субстанций, обладающих репаративной/протекторной активностью в отношении нервного волокна. Важную роль в клеточном метаболизме нервного волокна играют пиримидиновые нуклеотиды, в частности уридин и цитидин — низкомолекулярные структурные элементы, которые играют фундаментальную роль в процессах метаболизма.

Механизм действия нуклеотидов носит многофакторный характер и способствует регенерации периферических нервов. Нуклеотиды являются эссенциальными компонентами ДНК и РНК, которые влияют на метаболические пути и продуцируют энергию, играя важную роль в биосинтезе фосфолипидов и гликопептидов. Результаты ряда исследований in vitro свидетельствуют о том, что уридин и цитидин подвергаются инкорпорации на ранних стадиях нервного повреждения. В исследованиях на животных введение уридина трифосфата и цитидина монофосфата приводило к быстрому созреванию миелиновых оболочек и аксонов, а также увеличению скорости проведения по отдельным сенсорным и двигательным волокнам. Поскольку нервные клетки не могут синтезировать эти нуклеотиды, их необходимо вводить извне, особенно при хронической нейропатии (Müller D., 2002).

Эффективность применения нуклеотидов при терапии пацинтов НБ доказана в ряде исследований. Так, в ретроспективном исследовании (Lauretti G.R. et al., 2004) оценивали эффект применения комбинации цитидина, уридина с витамином B₁₂ как вспомогательную терапию при терапии хронической нейропатической поясничной боли у пациентов с каудальным введением клонидина, лидокаина и дексаметазона. Всего в исследовании приняли участие 42 пациента: 21 направлен на проведение каудальной блокады (контрольная группа), 21 – получал комбинацию «цитидин + уридин + витамин B₁₂» 2 раза в сутки в течение 28 дней. Результаты показали, что в контрольной группе была выше потребность в применении пероральных НПВП, чем в группе приема комбинации «цитидин + уридин + витамин B₁₂», что свидетельствует об эффективности применения комбинации нуклеотидов с витамином B₁₂ в терапии при НБ в спине.

В недавних исследованиях оценивалась эффективность и безопасность применения комбинации «уридин-5'-динатрия монофосфат + фолиевая кислота + витамин B₁₂ (Нейристон^®)» у 212 пациентов с НБ. Результаты продемонстрировали статистически значимое уменьшение общей оценки боли по опроснику боли (painDETECT Questionnaire — PDQ), интенсивность болевого синдрома, количество пораженных участков и степень болевого ощущения у пациентов, принимавших комбинацию нуклеотидов (Negrão L. et al., 2014; Negrão L., Nunes P., 2015).

На сегодняшний день имеется не много препаратов, которые бы действовали на уровне периферических нервов и способствовали бы их физиологической регенерации. Поэтому применение комплекса Нейристон®, в состав которого входит уридин-5'-динатрия монофосфат, витамин B₁₂ и фолиевая кислота, обладающего регенераторным и обезболивающим эффектами, в комбинированной терапии может улучшить эффективность лечения при НБ.

Активные компоненты комплекса Нейристон^® способствуют активизации собственных восстановительных процессов в поврежденных нервных тканях. Уридинмонофосфат, являющийся его основным компонентом, стимулирует синтез фосфолипидов, гликолипидов (сфинголипидов) и гликопротеинов — основных структурных компонентов клеточных мембран, что обеспечивает его регенеративное воздействие на нервные волокна. Фолиевая кислота и витамин B₁₂ являются необходимыми коферментами для большинства метаболических реакций, за счет чего играют немаловажную роль в синтезе нуклеиновых кислот и белков. Комбинация активных веществ обеспечивает комплексное влияние на физиологические функции организма и приводит к ускорению восстановительных процессов в поврежденных нервных волокнах. Комплекс Нейристон^® может быть рекомендован как источник питательных веществ, способствующих восстановлению поврежденных нервных волокон при таких состояниях как нейропатия, невралгия, люмбаго, поражение нервных структур метаболического характера, инфекционные нейропатии и т.д.

Список использованной литературы

Attal N., Cruccu G., Baron R. et al. (2010) European Federation of Neurological Societies: EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision. Eur. J. Neurol., 17: e1113–e1188.

Attal N., Cruccu G., Haanpaa M. et al. (2006) EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain. Eur. J. Neurol., 13: 1153–1169.

Baron R., Freynhagen R., Tölle T.R. et al. (2010) The Efficacy and Safety of Pregabalin in the Treatment of Neuropathic Pain Associated With Chronic Lumbosacral Radiculopathy. Pain, 150(3): 420–427. doi: 10.1016/j.pain.2010.04.013.

Finnerup N.B., Attal N. (2016) Pharmacotherapy of neuropathic pain: time to rewrite the rulebook? Pain Manag., 6(1): 1–3.

Finnerup N.B., Otto M., McQuay H.J. et al. (2005) Algorithm for neuropathic pain treatment — an evidence based proposal Pain, 118(3): 289–305.

Freeman R., Durso-Decruz E., Emir B. (2008) Efficacy, safety, and tolerability of pregabalin treatment for painful diabetic peripheral neuropathy: findings from seven randomized, controlled trials across a range of doses. Diabetes Care, 31(7): 1448–1454. doi: 10.2337/dc07-2105.

Lauretti G.C., Omals M., Pereira A.C. et al. (2004) Clinical evaluation of the analgesic effect of the cytidine-uridine-hydroxocobalamin complex as a coadjuvant in the treatment of chronic neuropathic low back pain. Column, 3(2): 73–76.

Martinez V., Attal N., Bouhassira D. et al. (2010) Chronic neuropathic pain: diagnosis, evaluation and treatment in outpatient services. Guidelines for clinical practice of the French Society for the Study and Treatment of Pain. Douleur analg., 23: 51–66.

Martinez V., Attal N., Vanzo B. et al. (2014) Adherence of French GPs to chronic neuropathic pain clinical guidelines: results of a cross-sectional, randomized, «e» casevignette survey. PLoS One, 9(4): e93855.

Moulin D.E., Clark A.J., Gilron I. et al. (2007) Pharmacological management of chronic neuropathic pain-consensus statement and guidelines from the Canadian Pain Society. Pain Res. Manag., 12(1): 13–21.

Müller D. (2002) Treatment of neuropathic pain syndromes. Results of an open study of the efficacy of a preparation based on pyrimidine nucleotides. Medien und Medizin Verlagsgesellschaft mbH&Co. KG, Munich.

Orita S., Yamashita M., Eguchi Y. et al. (2016) Pregabalin for Refractory Radicular Leg Pain due to Lumbar Spinal Stenosis: A Preliminary Prospective Study. Pain Res. Manag. (https://www.hindawi.com/journals/prm/2016/5079675/).

Negrão L., Almeida P., Alcino S. et al. (2014) Effect of the combination of uridine nucleotides, folic acid and vitamin B₁₂ on the clinical expression of peripheral neuropathies. Pain Manag., 4(3): 191–196. doi: 10.2217/pmt.14.10.

Negrão L., Nunes P. (2015) Uridine monophosphate, folic acid and vitamin B₁₂ in patients with symptomatic peripheral entrapment neuropathies. Pain Manag., 6(1): 25–29. doi: 10.2217/pmt.15.60.

Rosenstock J., Tuchman M., LaMoreaux L. et al. (2004) Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: a double-blind, placebo-controlled trial. Pain, 110(3): 628–638.

Tolle T., Dukes E., Sadosky A. et al. (2006) Patient burden of trigeminal neuralgia: results from a cross-sectional survey of health state impairment and treatment patterns in six European countries. Pain Pract., 6(3): 153–160.

УКР. МЕД. ЧАСОПИС, 3 (137), Т. 1 – V/VI 2020 | www.umj.com.ua