Что нужно знать о эпилепсии
пациентам и специалистам
Расстройства психики и поведения, вызванные употреблением алкоголя, связывают с аллостатическими нейропластическими изменениями в глутаматергических и ГАМКергических нейротрансмиттерных системах мозга.
Марценковская И.А., Марценковская И.И.
ГУ «Институт психиатрии Минздрава Украины», г. Киев, Украина
УДК 616.89-008
Резюме. Эти нарушения рассматриваются как базовые биологические механизмы возникновения синдрома острого прекращения употребления алкоголя и неконтролируемого пьянства. В статье приведен обзор результатов контролируемых исследований использования противоэпилептических лекарственных средств (ПЭЛС) при расстройствах употребления алкоголя и психоактивных веществ. Бензодиазепины длительное время рассматривались как средства детоксикации пациентов. Небензодиазепиновые ПЭЛС, в первую очередь, вальпроаты и карбамазепин, в течение последнего десятилетия используются в клинической практике как стабилизаторы настроения при расстройствах употребления алкоголя. ПЭЛС также назначаются для лечения алкогольного абстинентного синдрома и амбулаторного лечения алкогольной зависимости (угнетение обсессивного и компульсивного влечения к алкоголю, профилактика рецидивов пьянства). ПЭЛС могут быть особенно полезны при амбулаторном лечении легких и умеренных симптомов алкогольного абстинентного синдрома, для предотвращения рецидивов пьянства, уменьшения вредного употребления алкоголя. Наибольшую доказательную базу при лечении алкогольной зависимости имеют вальпроаты, карбамазепин, габапентин и прегабалин. Имеются ограниченные доказательства эффективности леветирацетама и топирамата. Вальпроаты могут улучшать клинический фенотип алкогольной зависимости. При биполярных расстройствах, осложненных употреблением алкоголя и/или каннабиноидов, вальпроаты имеют преимущество над солями лития и бензодиазепинами из-за лучшей переносимости, большей аффинности к аффективным симптомам и способности уменьшать тяжесть пьянства. Леветирацетам у зависимых от алкоголя лиц с коморбидными тревожными расстройствами может снижать потребление алкоголя и снижать уровень тревоги. Габапентин и прегабалин рекомендованы при дисморфных алгических расстройствах, имеют ограниченный потенциал злоупотребления, невысокий, по сравнению с бензодиазепинами, уровень седации, относительно безопасны при употреблении вместе с алкоголем.
Ключевые слова: небензодиазепиновые противоэпилептические лекарственные средства; расстройства употребления алкоголя; синдром зависимости; синдром отмены алкоголя; рецидивы тяжелого пьянства; вальпроаты; карбамазепин; габапентин; прегабалин; леветирацетам.
В основе патофизиологии алкогольной зависимости лежат патологические аллостатические нейропластические изменения в мозге, в первую очередь, в вентральном стриатуме, обусловленные хронической алкогольной интоксикацией [1]. Эти патологические изменения приводят к формированию расстройства зависимости от этанола, характеризующегося неспособностью контролировать потребление алкоголя, ростом толерантности, появлением состояний отмены при прекращении потребления, а также обсессивного или компульсивного влечения к употреблению алкоголя, которое может наблюдаться длительное время после детоксикации [2].
Основные возбуждающие и тормозные нейротрансмиттеры мозга, глутамат и гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), а также их рецепторы участвуют в патофизиологии формирования алкогольной зависимости [3]. Алкоголь представляет собой положительный аллостерический модулятор ГАМК-рецепторов и отрицательный аллостерический модулятор NMDA (ионотропных глутаматных рецепторов). Глутаматергические и ГАМКергические дисфункции при расстройствах употребления алкоголя были идентифицированы и исследованы на животных моделях алкогольной зависимости и клинических исследованиях с использованием нейровизуализации мозга [4-5].
Синдром отмены алкоголя (алкогольный абстинентный синдром) рассматривается как результат влияния поступления экзогенного этанола на хронически несбалансированное соотношение глутаматергической/ГАМКергической нейротрансмиссии, сопровождающееся повышением эпилептизации мозга, увеличением риска возникновения судорог [6-7].
Противоэпилептические лекарственные средства влияют на глутаматергическую и ГАМКергическую нейротрансмиссию мозга, снижают проявления синхронизации, амигдалярного кидлинга, следовательно, могут быть эффективными для лечения алкогольной зависимости (влияют как на симптомы отмены, так и на риск рецидивов пьянства) [8-9].
Ни одно ПЭЛС не было одобрено FDA и ЭМА для лечения расстройств зависимости от алкоголя и психоактивных веществ, однако в литературе имеются ограниченные доказательства в поддержку их использования.
Как показывают результаты Кокрановского систематического обзора, ПЭЛС (карбамазепин, вальпроевая кислота, габапентин, вигабатрин и топирамат) могут улучшать симптомы по шкале клинической оценки симптомов при острой отмене алкоголя (Clinical Institute Assessment of Alcohol Scale, Revised (CIWA-Ar)), такие как тошнота, рвота, тремор, пароксизмы потливости, тревожность, ажитация, тактильные, слуховые и визуальные сенсорные, дисморфные (болевые) ощущения, эмоциональные нарушения и судороги, могут уменьшать тягу к субстанциям, предотвращать рецидив пьянства (уровень доказательности эффективности, по сравнению с плацебо, C-D по GRADE).
Сравнивая эффективность различных ПЭЛС с бензодиазепинами по CIWA-Ar, авторы метаанализа установили, что только карбамазепин, по сравнению с бензодиазепинами (лоразепамом и оксазепамом), характеризовался значительно большим уменьшением симптомов алкогольного абстинентного синдрома (CI9 Ar4 интервал от -1,89 до -0,20). Также сделан вывод о недостаточности данных для того, чтобы рекомендовать ПЭЛС для аугментации бензодиазепинов при лечении вегетативных и психических симптомов при синдроме острой отмены алкоголя при алкогольной зависимости [10].
Не были получены убедительные доказательства преимуществ одного ПЭЛС над другим при лечении алкогольного абстинентного синдрома и профилактике рецидивов пьянства по результатам Кокрановского систематического пересмотра (2010), однако результаты отдельных контролируемых исследований свидетельствуют о большей эффективности карбамазепина, окскарбамазепина и солей вальпроевой кислоты, по сравнению с другими ПЭЛС [8—10].
При лечении синдрома острой отмены алкоголя при алкогольной зависимости вальпроаты продемонстрировали некоторые преимущества, по сравнению с карбамазепином, благодаря лучшей переносимости, меньшей частоте возникновения судорог, меньшей продолжительности лечения до получения терапевтического ответа [11-13].
В ретроспективном сравнительном исследовании в 2000-2009 годах 374 пациента с расстройствами употребления алкоголя получали карбамазепин, 483 – дивальпроекс натрия [14].
В начале рандомизации когорты пациентов, лечившихся дивальпроексом натрия и карбамазепином, были схожими, за исключением тенденции к увеличению числа лиц младшего возраста и частоте судорог при абстиненции в группе карбамазепина. Средняя продолжительность фармакологического лечения в группах сравнения (91 против 76 ч; P<0,001), продолжительность пребывания в отделении детоксикации (8 против 6 дней; P<0,001), а также необходимость применения интенсивной терапии (7 против 2%; P=0,001) были существенно выше у пациентов, получавших карбамазепин, чем у тех, кто лечился вальпроатами. Кроме того, побочные эффекты, в частности судороги при абстинентном алкогольном синдроме, также почаще встречались при лечении карбамазепином (9,6 против 5,5%). Частота возникновения психотических симптомов в группе карбамазепина была незначительно выше (6,6 против 4,4%; P = 0,52). Побочные эффекты были преимущественно связаны с центральной нервной системой и чаще встречались при лечении карбамазепином, чем дивальпроексом натрия (7,6 против 2%; P < 0,001).
Вальпроаты могут улучшать клинический фенотип расстройств в зависимости от алкоголя и психоактивных веществ. При биполярном аффективном расстройстве (БАР), осложненном употреблением алкоголя и/или каннабиноидов, вальпроаты продемонстрировали преимущество над солями лития за счет большей аффинности к аффективным симптомам и способности уменьшать тяжесть пьянства [15-17].
Применение солей лития как стабилизаторов настроения при аффективных расстройствах у пациентов с зависимостью от алкоголя и психоактивных веществ в небольшом контролируемом исследовании сопровождалось уменьшением тяжести пьянства [18].
В двух других крупных контролируемых исследованиях пациентов с алкогольной зависимостью без сопутствующих психических расстройств не было доказано преимущество лития над плацебо при лечении с целью снижения потребления алкоголя [19-20].
Известно, что отсутствие терапии антидепрессантами/стабилизаторами настроения при рекуррентных и биполярных депрессиях у пациентов с зависимостями коррелирует с повышенным риском пьянства и большей тяжестью к употреблению веществ. Лечение аффективных расстройств, согласно результатам ряда исследований, приводит к значительному снижению употребления алкоголя или других веществ [20-23]
В 12-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 39 человек (31 человек, 8 женщин) с диагнозом алкогольной зависимости по DSM-IV девальпроекс статистически значимо уменьшал импульсивность, враждебность и раздражительность у рандомизированных пациентов. Терапия вальпроатами уменьшала потребление алкоголя и риск рецидивов пьянства, по сравнению с группой плацебо (размер эффекта для Т-теста (Cohen's D) 0,10). Влияние девальпроекса на тяжелое пьянство в этом исследовании было статистически незначительным [15].
Более половины всех пациентов с биполярным расстройством испытывают проблемы со злоупотреблением психоактивными веществами в определенные периоды своей жизни. Пациенты, принимающие психоактивные вещества или имеющие коморбидную зависимость от психоактивных веществ, исключаются из клинических испытаний лекарственных средств для лечения БАР. Следовательно, нет рекомендаций по лечению, направленному на эту клиническую группу высокого риска.
В 24-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с параллельными группами с участием 59 человек с коморбидным биполярным расстройством I типа (все фазы расстройства) и алкогольной зависимостью дивальпроекс или плацебо добавляли к монотерапии солями лития [16].
В группе, получавшей вальпроаты, по сравнению с группой плацебо, наблюдалось значительное снижение количества дней пьянства (P = 0,02) и тенденция к уменьшению количества употребляемого алкоголя в дни тяжелого пьянства (P = 0,055). После учета ковариантности в приверженности лечению было установлено, что терапия вальпроатом может значительно уменьшать общее потребление алкоголя (P = 0,02) и потребление алкоголя в дни тяжелого пьянства (P = 0,02). Большая концентрация вальпроата в сыворотке крови значительно коррелировала с улучшением результатов употребления алкоголя. Маниакальные и депрессивные симптомы улучшились одинаково в параллельных группах. Уровень Y-глутамилтранспептидазы был значительно выше в группе плацебо, по сравнению с группой, получавшей лечение вальпроатом [16].
Согласно результатам исследования, вальпроат уменьшал потребление алкоголя независимо от его влияния на симптомы мании или депрессии, подтвержденного оценкой, так как обе параллельные группы были сходны по клиническому фенотипу симптомов спектра БАР. Добавление вальпроата к литию хорошо переносилось, тошнота и рвота были единичными побочными эффектами в группе вальпроата. Не зарегистрированы случаи негативного влияния вальпроата на ферменты печени. Результаты исследования хорошо согласуются с имеющимися в литературе данными о том, что комбинация вальпроата и лития, в целом, безопасна и хорошо переносится. Отдельные побочные эффекты, такие как тремор, нарушения желудочно-кишечного тракта и увеличение веса, могут представлять потенциальный риск.
Группа, получавшая литий с плацебо, по результатам исследования также продемонстрировала значительное снижение употребления алкоголя после начала лечения, однако пациенты этой группы употребляли значительно больше алкоголя, чем те, которые получали вальпроаты, и имели более тяжелые случаи пьянства, большую частоту эпизодов пьянства после месяца воздержания от употребления алкоголя.
В 6-месячном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании из 149 пациентов с БАР I и II типов с быстрой цикличностью и сопутствующими расстройствами употребления веществ (алкоголя, конопли и/или кокаина) при монотерапии литием и вальпроатом, по сравнению с комбинированным лечением, большинство пациентов досрочно прекратили участие, но у тех, кто закончил исследование, не было установлено преимущество лития над вальпроатами или преимущество комбинированного применения лития и вальпроатов по отношению к аффективным симптомам и фенотипу употребления веществ [17]. Это исследование дополняет 20-месячное двойное слепое поддерживающее исследование лития, по сравнению с дивальпроексом, при биполярном расстройстве с быстрой цикличностью [18]. Высокий уровень отсева, имевший место во время открытой стабилизационной фазы исследования, свидетельствует о том, что комбинированная терапия литием и дивальпроексом оказывается недостаточной для большинства пациентов с биполярным расстройством с быстрым изменением фаз, осложненным эпизодическим употреблением психоактивных веществ или с коморбидной зависимостью от психоактивных веществ.
Известно, что при алкогольной зависимости часто диагностируются тревожные расстройства. А.В. Тархан и С.П. Ерошин (2013) [24] в Санкт-Петербургском научно-исследовательском психоневрологическом институте им. В.М. Бехтерева при исследовании 411 больных с алкогольной зависимостью и 51 здорового респондента установили важную роль в развитии эмоциональных расстройств алекситимии (первичной алекситимии — стабильного свойства личности, составляющего основу личностной тревожности и трудностей с социальными контактами, и вторичной (приобретенной) алекситимии, которая провоцирует формирование генерализированного и социального тревожного расстройства). Это позволяет предположить, что фенотип с тревожными расстройствами является предиктором формирования расстройств зависимости.
Другие специалисты акцентируют внимание на высоком уровне коморбидности тревожных и биполярных расстройств, сложности дифференциальной диагностики тревожных, биполярных, гиперкинетических расстройств, особенно у подростков и молодых взрослых. Тревожные расстройства при биполярном расстройстве у подростков и молодых взрослых встречаются чаще чем в половине случаев: социальные фобии – у 47%, посттравматическое стрессовое расстройство – в 16%, паническое расстройство – в 11%, обсессивно-компульсивное расстройство – у 10% респондентов. У 10-20% пациентов имеет место полиморбидность расстройств тревожного спектра. Пациенты с двойным диагнозом тревожного расстройства и расстройства аутистического спектра часто употребляют алкоголь и психоактивные вещества [25-27].
Данные об эффективности леветирацетама при лечении алкогольной зависимости противоречивы [28-35].
Описаны клинические случаи эффективности леветирацетама в качестве ПЭЛС нового поколения при лечении неконтролируемого потребления алкоголя при тревожных расстройствах. В открытом клиническом исследовании проанализированы три пациента с алкогольной зависимостью и коморбидным тревожным расстройством, получавшие леветирацетам в дозах до 3000 мг/сут в течение до 8 недель. После окончания контролируемой фазы исследования все рандомизированные пациенты сообщили о снижении потребления алкоголя. Леветирацетам хорошо переносился. Пришли к выводу, что леветирацетам заслуживает дальнейшего исследования эффективности в лечении алкогольной зависимости и сопутствующих тревожных расстройств [28].
Другое небольшое 10-недельное открытое пилотное исследование продемонстрировало, что постепенная титрация дозы леветирацетама до максимальной дозы 2000 мг/сут снижает потребление алкоголя с 5,4 до 1,7 стандартного напитка (дринка) в сутки у субъектов с алкогольной зависимостью.
Недавно завершенное плацебо-контролируемое исследование по схеме двойных слепых параллельных групп с процедурой адаптивной рандомизации сравнивало влияние ПЭЛС (леветирацетама, топирамата, зонизамида) на употребление алкоголя лицами с алкогольной зависимостью и продемонстрировало их эффективность [30].
По результатам доклинических исследований на крысах установлено, что леветирацетам может уменьшать употребление алкоголя на модели зависимого поведения путем изменения высвобождения в-эндорфина [31].
Данные по эффективности применения леветирацетама при длительном лечении алкогольной зависимости без коморбидных психических расстройств более контраверсивны. По этим результатам леветирацетам, вероятно, не является эффективным лекарственным средством для лечения алкогольной зависимости.
В 16-недельном многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании 120 больных алкогольной зависимостью леветирацетам переносился хорошо, но не продемонстрировал преимущества над плацебо по поводу всех результатов, связанных с употреблением алкоголя [32].
В 42-дневном проспективном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании 46 пациентов с тяжелыми формами пьянства был установлен разный ответ на терапию у лиц с низким и умеренно тяжелым употреблением алкоголя. Леветирацетам увеличил употребление алкоголя, по сравнению с плацебо, у лиц с низким уровнем постоянного употребления алкогольных напитков и уменьшил – у лиц со среднетяжелой формой злоупотребления [33].
В 16-недельном многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании леветирацетам не имел лучшей эффективности, чем плацебо, при оценке доли больных и времени до рецидива пьянства [34, 35].
В ряде проспективных и плацебо-контролируемых исследований изучали эффективность габапентина в отношении детоксикации и ослабления симптомов алкогольного абстинентного синдрома, в частности дисморфных и болевых синдромов, предотвращения рецидивов пьянства, уменьшения вредного употребления алкоголя [36-40].
По результатам исследований, габапентин может быть рекомендован: для лечения легких и умеренных симптомов абстинентного алкогольного синдрома, профилактического лечения (для профилактики рецидивов пьянства), уменьшения вредного употребления алкоголя.
Габапентин имеет ограниченный потенциал злоупотребления, невысокий уровень седации, по сравнению с бензодиазепинами, относительно безопасен при употреблении с алкоголем и может быть особенно полезен при амбулаторном лечении.
Прегабалин широко применяется в клинической практике для лечения алкогольного абстинентного синдрома из-за его противосудорожных, анальгетических и анксиолитических свойств. Лекарственное средство улучшает субъективное качество сна у пациентов с зависимостью от бензодиазепинов во время детоксикации. Учитывая значительную распространенность заболеваний печени, связанных с хроническим употреблением алкоголя и другими сопутствующими заболеваниями, требующими фармакологического лечения, неметаболизирующийся в печени прегабалин не имеет лекарственных взаимодействий, имеет предполагаемую линейную фармакокинетику, может рассматриваться как препарат выбора при проведении детоксикации пациентов с расстройствами употребления алкоголя.
Два амбулаторных и стационарных исследования изучали эффективность прегабалина относительно детоксикации и ослабления симптомов алкогольного абстинентного синдрома, предотвращения рецидивов пьянства, уменьшения вредного употребления алкоголя [41-43].
В открытом проспективном исследовании 40 респондентов с умеренным и легким алкогольным абстинентным синдромом терапия прегабалином (с гибкой схемой дозировки 200—450 мг/сут) была безопасной и значительно снижала тяжесть симптомов алкогольного абстинентного синдрома, в том числе влечение к алкоголю (p < 0,001), что оценивалось с использованием шкалы для клинической оценки симптомов при острой отмене алкоголя, пересмотренной (CIWA-Ar), визуально-аналоговой шкалы (Visual Analogue Scale — VAS) и обсессивно-компульсивной шкале пьянства (Obsessive and Compulsive Drinking Scale) для рейтинговой оценки влечения к алкоголю. Психиатрические симптомы и качество жизни оценивались с использованием проверочного списка симптомов (Symptom Check List 90, Revised – SCL-90-R) и индекса качества жизни (Quality of Life Index, QL-индекс). Прегабалин приводил к улучшению психических симптомов и качеству жизни рандомизированных пациентов в период контролируемого исследования [41].
В другом открытом проспективном исследовании 111 респондентов с алкогольным абстинентным синдромом прегабалин, тиаприд и лоразепам вызвали значимую редукцию симптомов по шкале CIWA-Ar. Прегабалин продемонстрировал большую аффинность к цефалгической симптоматике и дезориентации. Наиболее медленно клинический ответ на терапию формировался в группе тиаприда (P < 0,05), в то время как число пациентов, которые достигали и поддерживали воздержание от приема алкоголя, было наибольшим в группе прегабалина (P < 0,05). Значительное улучшение психического состояния между периодом рандомизации и завершением периода контролируемого исследования было выявлено во всех группах сравнения по рейтинговым шкалам оценки обсессивно-компульсивного влечения к алкоголю (VAS и OCDS), проверочному списку симптомов (SCL-90-R) и QL-индексу (P < 0,001) [42].
В проспективном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 42 зависимых от алкоголя субъектов с алкогольным абстинентным синдромом прегабалин и диазепам в условиях стационара продемонстрировали значительно более высокую эффективность, по сравнению с плацебо. Прегабалин имел лучшую переносимость и более высокую безопасность, чем диазепам, при легком и умеренно тяжелом течении алкогольной зависимости [43].
Ни одно ПЭЛС не одобрено FDA и ЭМА для лечения зависимостей.
Мы привели ограниченные, но потенциально привлекательные доказательства поддержки использования ПЭЛС для лечения расстройств употребления алкоголя и психоактивных веществ.
Существует достаточно оснований для разграничения терапевтических стратегий при зависимости от алкоголя и психоактивных веществ без коморбидных психических расстройств и расстройств употребления субстанций при биполярном расстройстве, рекуррентных и тревожных расстройствах. При терапии синдрома отмены алкоголя следует учитывать клинический полиморфизм абстинентных состояний: различать синдромы с эпилептическими приступами, дисфориями, нарушением сознания.
Имеющиеся в литературе результаты контролируемых исследований позволяют заключить, что ПЭЛС имеют разную эффективность, и, соответственно, различаются рекомендации по их применению при различных фенотипах алкогольной зависимости.
Противоэпилептические лекарственные средства (карбамазепин, вальпроаты, прегабалин, габапентин) улучшают симптомы алкогольного абстинентного синдрома, уменьшают тягу к алкоголю, предотвращают рецидивы пьянства.
Отсутствуют убедительные доказательства преимущества одного ПЭЛС над другим при лечении алкогольного абстинентного синдрома и профилактике рецидивов пьянства, однако доказательств эффективности карбамазепина, солей вальпроевой кислоты и прегабалина больше.
Противоэпилептические лекарственные средства уменьшают тягу к алкоголю, тяжесть пьянства (количество употребляемого алкоголя и частоту алкогольных эксцессов) у больных с биполярным и тревожным расстройствами.
При биполярных расстройствах, осложненных расстройствами употребления алкоголя и/или каннабиноидов, вальпроаты имеют преимущество над солями лития и бензодиазепинами благодаря лучшей переносимости, большей аффинности к аффективным симптомам и способности уменьшать тяжесть пьянства.
При тревожных расстройствах, осложненных расстройствами употребления алкоголя и/или каннабиноидов, прегабалин, габапентин и леветирацетам имеют преимущество над солями лития и бензодиазепинами вследствие лучшей переносимости, большей аффинности к симптомам тревоги, большей продолжительности периодов воздержания от употребления субстанции при поддерживающей терапии.
Требуются дальнейшие исследования эффективности других противоэпилептических препаратов при нарушениях употребления алкоголя и психоактивных веществ.
Конфликт интересов. Не заявлен.
Список литературы находится в редакции
Міжнародний неврологічний журнал. Контраверсійна неврологія №3(105), 2019
к списку статей Знайти лікаря
