Что нужно знать о эпилепсии
пациентам и специалистам
Ламотриджин — противоэпилептический препарат с нормотимической активностью, рекомендованный в педиатрической практике для моно- и политерапии эпилепсий с парциальными, генерализованными приступами, включая тонико-клонические и связанные с синдромом Леннокса – Гасто, для терапии и профилактики биполярных депрессий.
И. А. Марценковский, И. И. Марценковская, Т. А. Скрипник, Г. В. Макаренко Государственное учреждение «Научно-исследовательский институт психиатрии МЗ Украины», Киев.
Вне официальных рекомендаций ламотриджин часто применяют для лечения поведенческих нарушений, таких как раздражение, импульсивность, гнев с аутоагрессивным и разрушительным поведением. В статье рассмотрены результаты контролируемых исследований применения ламотриджина при поведенческих расстройствах через призму их типологии: полиморфизма клинических проявлений при эпилепсиях, эпилептических энцефалопатиях, первазивных расстройствах развития (расстройствах аутистического спектра), при эмоциональной дисрегуляции при биполярном, гиперкинетическом (с дефицитом внимания и гиперактивностью) расстройствах, органическом дизонтогенезе, при граничном личностном расстройстве, при некоторых вариантах генетического полиморфизма. Необходимы дальнейшие исследования для разработки рекомендаций по дифференцированному применению ламотриджина и других противоэпилептических препаратов (карбамазепина, солей вальпроевой кислоты) при расстройствах поведения эпилептического генеза, ламотриджина и атипичных антипсихотиков (рисперидона, арипипразола, кветиапина) при первазивных расстройствах развития, ламотриджина и психостимуляторов (метилфенидата) при расстройстве дефицита внимания и гиперактивности, ламотриджина и стабилизаторов настроения (солей лития, солей вальпроевой кислоты, кветиапина) при фазной дисрегуляции настроения, биполярных депрессиях. Преимуществом ламотриджина перед другими лекарственными средствами является его низкая токсичность и хорошая переносимость, высокая комплаентность пациентов к этому противоэпилептическому препарату.
Ключевые слова: эпилепсия, расстройства поведения у детей, эпилептическая энцефалопатия, расстройство дефицита внимания и гиперактивности, расстройства аутистического спектра, биполярная депрессия, пограничное расстройство личности..
Ламотриджин — противоэпилептический препарат (ПЭП), рекомендованный в моно- и политерапии при эпилепсиях с парциальными и генерализованными приступами, в том числе тонико-клоническими, а также при синдроме Леннокса — Гасто (Egunsola O. et al., 2015). Механизм действия лекарственного средства связывают с блокадой потенциалзависимых натриевых каналов пресинаптических мембран нейронов и угнетением высвобождения возбуждающего нейротрансмиттера глутамата (Zona C. et al., 2002; Yasam V. R. et al., 2016). Модулируя глутаматергическую нейротрансмиссию, ламотриджин стабилизирует активность глутаматергических нейронов и системы антиэпилептогенеза мозга. Ламотриджин также ингибирует потенциалзависимые кальциевые каналы нейронов гиппокампа, снижает патологическую гиперактивность нейронов в области СА1, которая в значительной степени ответственна за регуляцию эмоциональной сферы, когнитивных функций и корково-подкорковых связей. Исследования также выявили наличие у ламотриджина ряда других фармакологических эффектов: неселективного ингибирования обратного захвата моноаминов (в частности серотонина), блокады моноаминоксидазы А и В, влияния на метаболизм глюкозы и мозговое кровообращение преимущественно в паралимбических участках мозга, таламусе и коре, повышение нейротрансмиссии гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в мозге, с которыми связывают действие этого ПЭП при аффективных расстройствах (рекурентных и биполярных депрессиях, маниях) (Zona C. et al., 2002; Egunsola O. et al., 2015).
В настоящее время отдельные ПЭП (соли вальпроевой кислоты, карбамазепин и ламотриджин), как и соли лития, относятся к группе стабилизаторов настроения. Различают стабилизаторы настроения (карбамазепин, соли вальпроевой кислоты), более эффективные в случае маний, — «стабилизаторы сверху» и лекарственные средства, более эффективные в случае депрессий, — «стабилизаторы снизу» (ламотриджин). Ламотриджин получил одобрение Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration – FDA) и Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency – EMA) по лечению и профилактике биполярной депрессии. Внедрение ламотриджина в клиническую практику в качестве стабилизатора настроения преодолевает основное ограничение антидепрессантов, лекарственное средство стабилизирует настроение «ниже базового уровня», тем самым предотвращает инверсию фазы и формирование смешанного аффективного эпизода (Reid J. G. et al., 2013; Prabhavalkar K.S. et al., 2015). В педиатрической психиатрической практике ламотриджин впервые был рекомендован пациентам с биполярным аффективным расстройством (БАР) I типа. Дальнейшие исследования показали, что лекарственное средство может быть рекомендовано и для пациентов с БАР II типа (Goldstein B. I. et al., 2017; Patino L. R., DelBello M. P., 2019).
Применение ламотриджина off-label (т. е. за пределами официально утвержденных FDA показаний) включает использование для лечения мигрени, нейропатической боли, фибромиалгии, для преодоления резистентности к антидепрессантам при униполярных терапевтически резистентных депрессиях, а также для аугментации коррекции некоторых поведенческих расстройств (раздражение, агрессивность, импульсивность) при эпилепсиях, депрессиях (Reid J. G. et al., 2013; Stahl S. M., 2013; Prabhavalkar K. S. et al., 2015). Недостаточно данных для рекомендации применения ламотриджина при рекуррентных депрессиях, но некоторые эксперты предполагают возможность его использования для аугментации при депрессиях, резистентных к терапии антидепрессантами (Bennabi D. et al., 2019; Strawbridge R. et al., 2019).
Ламотриджин off-label також часто застосовують при різних психічних розладах. Зменшуючи вивільнення глутамату та інших збуджуючих амінокислот, лікарський засіб знижує NMDA-опосередковану ексайтотоксичність, стимулює секрецію нейротрофічного (BDNF фактора) мозку. Нейропротекторна дія ламотриджину, на думку деяких експертів, може бути покладена в основу його здатності зменшувати агресивність та імпульсивність при органічних ураженнях центральної нервової системи, таких як епілепсія, деменція, при розладах нейророзвитку, поліморбідних розладах у педіатричній практиці (Amann B. et al., 2009; Stahl S.M., 2013; Moavero R. et al., 2017; Sadock B.J. et al., 2017; Бьїков Ю.В., Беккер Р.А., 2019).
Психические расстройства у детей характеризуются полиморбидностью, манифестацией отдельных расстройств в разные периоды в течение жизни, высоким уровнем коморбидности неврологических и психических расстройств. Ответ на терапию ламотриджином выявляют в случае расстройств поведения, обусловленных эпилептическим процессом (при эпилепсии, эпилептической энцефалопатии), эмоциональной дисрегуляцией в пределах органического дизонтогенеза (при депрессиях, маниях, смешанных состояниях), расстройствах нейроразвития (при энцефалопатиях развития, первазивных расстройствах развития), в случае полиморбидных расстройств при некоторых вариантах генетического полиморфизма.
В 2009–2012 гг. сотрудниками отдела психических расстройств детей и подростков ГУ «Научно-исследовательский институт психиатрии МЗ Украины» при выполнении Международного мультицентрового научного проекта 7th Framework Programme: PsychGene «Copy Number Variation and Endophenotypes in Psychiatric Disorders» после сканирования геномов (GWAS) рандомизированных в Украине детей с использованием микрочипов Illumina HumanHap лабораторией «deCODE genetics» (Исландия) выделены варианты генетического полиморфизма аутизма (1q21.1, 15q13.3, 2p16.3, 16p11.2 синдромы), связанные с полиморбидными психическими и неврологическими расстройствами, манифестацией психотических состояний и эпилептических приступов в течение дальнейшего катамнестического наблюдения до 2020 г.
Положительное влияние на когнитивное функционирование в период контролируемого наблюдения продемонстрировали ламотриджин и леветирацетам; на нарушение внимания – метилфенидат, ламотриджин, леветирацетам, соли вальпроевой кислоты; на агрессию и раздражение – метилфенидат, атомоксетин, рисперидон, арипипразол, ламотриджин, лакозамид; аффективные расстройства — ламотриджин, флуоксетин. Терапия леветирацетамом и метилфенидатом у отдельных пациентов усугубляла раздражение и агрессию.
Двойная диагностика эпилепсий и расстройств поведения была основанием для назначения ламотриджина в большинстве известных нам контролируемых исследований. В отдельных исследованиях двойная диагностика БАВ и расстройств поведения были основанием для исследования эффективности терапии этим ПЭП со свойствами стабилизатора настроения.
Эксперты поддерживают тезис об уменьшении выраженности под влиянием терапии ламотриджином симптомов агрессии и импульсивности в структуре поведенческих расстройств при эпилепсиях, биполярном расстройстве (биполярной депрессии), расстройствах дефицита внимания и гиперактивности (РДВГ) (Frye M. A., 2011; Oncu B. et al., 2014; Prabhavalkar K. S. et al., 2015; Han S. A. et al., 2017; Быков Ю. В., Беккер Р. А., 2019).
Большинство исследований, которые оценивали распространенность РДВГ у пациентов с эпилепсией, выявили в 2-3 раза более высокие показатели распространенности эпилепсии в популяции, по сравнению с контрольной группой. Несколько популяционных исследований выявили показатели распространенности РДВГ в диапазоне 23-40% у пациентов с эпилепсией, по сравнению с 6-12% в контрольной группе (Russ S. A. et al., 2012; Cohen R. et al., 2013; Reilly C. et al., 2014).
В многоцентровом контролируемом исследовании, проведенном при участии корейской популяции детей с двойной диагностикой эпилепсий и РДВГ, изучали влияние ламотриджина на нарушения поведения. Ламотриджин значительно улучшал поведение пациентов с детской эпилепсией за счет уменьшения выраженности симптомов РДВГ, частоты и тяжести эпилептических приступов, нормализации электроэнцефалограммы (ЭЭГ). Однако авторы признали необходимость дальнейших исследований, чтобы определить, улучшает ли ламотриджин симптомы РДВГ непосредственно, подобно стимулятам, независимо от влияния на эпилептические приступы (Han S. A. et al., 2017).
Расстройства поведения, ассоциированные с РДВГ, часто диагностируются не только при эпилепсиях, но и при расстройствах настроения у детей и взрослых. В одном из немногих контролируемых исследований (Oncu B. et al., 2014) были рандомизированы 40 пациентов (17 (42,5%) женщин, возраст – 16-55 лет), среди них – 50% с БАР II типа и 50% – с рекуррентной депрессией. Ответ пациентов на лечение оценивался по шкале глобальных клинических впечатлений. По результатам исследования 77,5% пациентов продемонстрировали улучшение поведенческих симптомов РДВГ после терапии ламотриджином, у 17,5% не выявлено значимых изменений, у 2 пациентов поведенческие расстройства усилились. Это, вероятно, первое контролируемое исследование, в котором сообщается, что ламотриджин может быть безопасным и эффективным вариантом лечения при наличии коморбидных симптомов РДВГ у взрослых пациентов с биполярной и рекуррентной депрессиями. Такой клинический эффект лекарственного средства можно объяснить его непосредственным влиянием на симптомы спектра РДВГ или опосредованным влиянием на гиперкинетическую симптоматику путем уменьшения выраженности тяжести депрессии, в частности ее нейрокогнитивных дефицитов.
В другом контролируемом исследовании (Uvebrant P., Bauziene R., 1994) оценивали эффективность ламотриджина при поведенческих расстройствах у детей с двойной диагностикой эпилепсии и расстройств аутистического спектра (РАС). Часть рандомизированных пациентов прекратила лечение ламотриджином в течение 4 мес. в связи с побочными эффектами. Из 45 детей, продолжавших лечение, в среднем, в течение 14 мес., у 11% достигнута ремиссия эпилептических приступов, у 36% с расстройствами поведения частота приступов снизилась более чем на 1/3. Родители 53% детей сообщили об улучшении их психического состояния (улучшение коммуникации, зрительного контакта, продолжительности произвольного и общего внимания). У 62% детей с коморбидными РАС уменьшилась выраженность поведенческих нарушений (импульсивность, проявления аутоагрессии и разрушительного поведения). Степень редукции поведенческих расстройств по результатам исследования не зависела от влияния ламотриджина на частоту и тяжесть эпилептических приступов. Улучшение поведения наблюдалось и у пациентов с отсутствием влияния терапии ПЭП на эпилептические приступы. Полученные данные позволили авторам предположить наличие у ламотриджина специфического психотропного эффекта, который может быть связан с его положительным влиянием на нейрокогнитивные функции. Установлено, что ламотриджин не только снижает частоту, интенсивность и продолжительность судорог, но и улучшает когнитивное функционирование, в том числе проблемно-решающее поведение и моторные функции у пациентов с эпилепсией (Aldenkamp A. P., Baker G. A., 2001; Helmstaedter C., Witt J. A., 2020).
У детей и подростков ламотриджин не продемонстрировал клинически значимого когнитивного эффекта, однако установлено определенное улучшение концентрации внимания и бдительности (Brodbeck V. et al., 2006; Pressler R. M. et al., 2006). Сравнивали длительные когнитивные и поведенческие эффекты ламотриджина и карбамазепина с контролируемым высвобождением: пациенты, получавшие ламотриджин, обладали лучшими показателями фонематической скорости и избирательности внимания; группа карбамазепина продемонстрировала лучшие поведенческие эффекты (Lee S. A. et al., 2011).
Причинно-следственную связь эпилепсии с сопутствующими поведенческими расстройствами иногда пытаются рассматривать через призму неблагоприятных эффектов ПЭП, в частности обсуждаются их возможные нейрокогнитивные побочные эффекты. Нейропсихологические дефициты могут являться биологической основой психических и поведенческих расстройств при эпилепсиях, могут ухудшаться при прогрессировании эпилептического процесса, усиливаться или редуцироваться под влиянием ПЭП (Carpay J. A., Ferrari M. D., 2012; Gilliam F. G., Perucca P., 2012; Verrotti A. et al., 2018).
Нейробиологической основой аутизма, эпилепсий, синдрома Туретта, гиперкинетического и биполярного расстройств являются подобные патологические процессы, связанные с нарушениями синаптического сокращения при формировании норадренергических, дофаминергических, глютаматергических, серотонинергических, ГАМК-эргических нейротрансмиттерных систем мозга. Некоторые исследователи считают, что эпилепсии, нарушения аутистического и гиперкинетического спектров, БАР, тикозные нарушения отражают клинический полиморфизм, связанный с континуумом нарушений нейроразвития (Gilby K. L., O'Brien T. J., 2013).
Функциональные нарушения нейродинамики в процессе развития мозга могут опосредовываться процессами амигдалярного киндлинга, сопровождаться процессами гиперсинхронизации. Это проявляется в появлении специфической эпилептической активности на ЭЭГ, высоком уровне коморбидности с эпилепсиями, аффинности всех указанных расстройств к терапии ПЭП (Ekinci O. et al., 2010).
Также опубликованы случаи агревации психических расстройств при терапии ПЭП. В случае терапии ламотриджином описаны единичные случаи поведенческой токсичности при широком диапазоне доз (0,7-14,0 мг/кг массы тела в сутки): случаи гиперактивности и возбуждения, случаи самоповреждающего и разрушающего поведения, состояния с тяжелой бессонницей, манией, обсессивно-компульсивными расстройствами (Cardenas J. F. et al., 2010; Sidana A., 2018; Sharma V., Doobay M., 2019).
С терапией фенобарбиталом чаще всего связывают агравацию симптомов РДВГ, появление раздражения, импульсивности, депрессивных поведенческих расстройств. Окскарбазепин, руфинамид и есликарбазепин, по-видимому, не усиливают и не вызывают симптомов РДВГ, в то время как перемпанел вызывает высокий риск возникновения чувства вражды, агрессивного поведения. Агрессивное поведение описывается как дозозависимый побочный эффект перемпанела. Информация о влиянии на поведение этосуксимида, зонисамида, тиагабина, прегабалина и ретигабина ограничена (Sidana A., 2018; Verrotti A. et al., 2018; Sarangi S.C. et al., 2019; Sharma V., Doobay M., 2019.
Раздражение, импульсивность при эпилепсиях оказывают значительное влияние на качество жизни пациентов и требуют дополнительной терапии. Метилфенидат оказался более эффективным у большинства детей и подростков с поведенческими расстройствами при эпилепсиях, чем антидепрессанты, без повышения риска возникновения судорог (Naguy A. et al., 2019). Лакозамид, по мнению большинства экспертов, оказывает слабое положительное влияние на поведение (Alfaro A. et al., 2019), карбамазепин и ламотриджин могут улучшать внимание и поведение при двойной диагностике РДВГ и эпилепсии (Brodbeck V. et al., 2006; Helmstaedter C., Witt J. A., 2020).
Уровень доказательности имеющихся контролируемых исследований недостаточен для рекомендаций какого-либо ПЭП для терапии РДВГ.
Усугублению поведенческих расстройств из спектра РДВГ могут способствовать несколько факторов, в том числе патологии головного мозга, хронические последствия судорог и эпилептиформных разрядов на ЭЭГ, а также неблагоприятные эффекты ПЭП. Симптомы РДВГ чаще отмечают при некоторых специфических типах эпилепсий: лобной фокальной эпилепсии, детской абсансной эпилепсии, роландической эпилепсии. Они могут предшествовать появлению эпилептических приступов, в значительной части случаев отягощать их течение (Parisi P. et al., 2010; Velezvan-Meerbeke A. et al., 2017).
Эпилептиформные разряды не всегда даже по результатам ЭЭГ-видеомониторинга могут быть квалифицированы как явные приступы, однако они могут влиять на поведение. Некоторые диагностированные эпилептические припадки клинически могут проявляться преимущественно психическими и когнитивными расстройствами. Атипичная роландическая эпилепсия с центрально-темпоральными спайками может вызывать тяжелые поведенческие расстройства и нарушения познавательной деятельности. Фокальные разряды при других формах эпилепсии могут сопровождаться поведенческими расстройствами. При синдроме Ландау — Клеффнера (приобретенной эпилептической афазии), CSWSVESES-синдроме, транзиторной когнитивной недостаточности и эпилептической амнезии, эпизодах раздражения и разрушительного поведения наблюдаются когнитивные, поведенческие расстройства и эпилептическая активность (Besag F. et al., 2016).
При симптомах депрессии доказана роль изменений в поле височного участка мозга, описаны изменения в миндалевидном теле, ответственном за чувство страха и тревоги, и гипоталамусе, связанном с вегетативной реакцией на стресс. Доказана связь нарушения функционирования этих участков мозга с гиппокампом (центром формирования памяти) и островковой доли (ответственной за формирование восприятия эмоций). У лиц с генетически пониженным уровнем нейротрансмиссии серотонина размеры 25 поля уменьшены, что коррелирует с повышенным риском манифестации депрессии. При хронических резистентных к терапии депрессиях, при резистентных к терапии эпилепсиях наблюдают признаки медиабазального склероза. При резистентных депрессиях, резистентных височных эпилепсиях, эпилепсиях с депрессиями терапевтический эффект (в ряде случаев) может быть достигнут после селективной амигдалэктомии и гипокампэктомии (McDonald C. R., 2008; Sui J. et al., 2020).
При тревожных расстройствах наблюдается повышенная функциональная активность прифронтальной вентромедиальной коры, которая распространяется на миндалевидное тело, обусловливая переживание страха. В норме после психической травмы наблюдается постепенное угасание реакции страха. При генерализованной тревоге описан процесс обучения, в котором участвуют гиппокамп и дорсолатеральная предфронтальная кора. При паническом расстройстве наблюдаются изменения в миндалевидном теле и прилегающем к нему скоплении нейронов, так называемом ядре ложа терминальной полоски. Активация этих структур сопровождается практически всеми признаками панической атаки: сердцебиением, потливостью, поведением избегания. Генерализация панического расстройства может быть связана с распространением возбуждения миндалевидного тела к центрам ствола мозга, ответственным за приведенные реакции. Формирование изолированных и социальных фобий может быть связано с распространением возбуждения от миндалевидного тела до отделов переднего мозга, что влияет на мотивацию, принятие решений и выделение значимых раздражителей (McDonald C. R., 2008; Sui J. et al., 2020).
Непроизвольные движения (например, при хорее Гентингтона) и злокачественные тики (при болезни Туретта) возникают при поражениях базальных ганглиев – группы ядер, отвечающих за запуск и координацию движений. При тикозных расстройствах, в частности у детей с расстройствами нейроразвития, выявляют нарушения в гиппокампе, в частности, спайкволновую эпилептическую активность на ЭЭГ. Хвостатое ядро относится к базальным ганглиям и входит в состав нервного контура, с которым связывают симптомы обсессивно-компульсивного спектра расстройств поведения. К нему также относится орбитофронтальная кора (играющая ключевую роль в принятии решений и формировании моральных ценностей) и таламус (ответственный за передачу и интеграцию сенсорных чувств). У больных с обсессивно-компульсивными расстройствами активность фронтальной коры и базальных ганглиев повышена и более синхронизирована, чем у здоровых лиц. В случае хронического течения заболевания активность фронтальных участков мозга снижается, что коррелирует с уменьшением способности противостоять возникновению обсессий (McDonald C. R., 2008; Sui J. et al., 2020).
Пограничное расстройство личности (МРО) (Borderline personality disorder) впервые описано Адольфом Штерном (Adolf Stern) почти столетие назад как расстройство, обусловленное ранней травматизацией и нарушениями детской материнской привязанности. Представления о расстройстве претерпели изменения от состояния, лежащего на «границе» между неврозом и психозом, до расстройства личности, характеризующегося паттерном нестабильности и импульсивности.
МРО впервые признаны отдельной диагностической категорией в DSM-IV (1980), в DSM-V (2013) критерии диагностической категории были пересмотрены. Современные исследователи диагностическими критериями МРО считают наличие дисрегуляции в пяти областях: эмоций, поведения, межличностных отношений, восприятия себя и познавательных процессов.
В то время как в подростковой клинической практике диагностическая категория МРО используется довольно часто, применение ее в отношении детей младшего возраста остается дискуссионным. Однако многие специалисты настаивают на правомерности использования этой диагностической категории у детей школьного возраста.
Общепризнано, что МРО возникает вследствие взаимодействия сложных и взаимосвязанных биологических, в том числе генетических и психосоциальных факторов риска. Наиболее широко признанными являются психогенные теории, выдвинутые, в основном, сторонниками психодинамически ориентированной психиатрии. Отто Кернберг (Otto Kernberg) объяснял возникновение разлада в рамках теории объектных отношений, Джон Боулби (John Bowlby) объяснял механизмы дисрегуляции через теорию приверженности, Марша Линехан (Marsha Linehan) акцентировала внимание на важности эмоциональной дисрегуляции. Когнитивные теории придают определяющее значение в психогенезе МРО усвоенным в детстве и зафиксированным в зрелом возрасте паттернам дисфункционального мышления. Все теории МРО делают упор на важность нарушений эмоционального развития ребенка, который переживает раннюю травматизацию и получает эмоциональные дефициты, переживает периоды компенсации и дезадаптации, обусловленные неспособностью адаптировать окружающую среду к своим потребностям.
В реальной клинической практике МРО часто является диагнозом, устанавливаемым на заключительном этапе дифференциальной диагностики с биполярным расстройством. Расстройство имеет высокий уровень коморбидности с другими расстройствами психики (депрессиями, расстройствами пищевого поведения, расстройствами зависимости, антисоциальным и избегающим расстройствами личности).
Количество рандомизированных контролируемых исследований лекарственных средств при МРО за последние 5 лет значительно меньше, чем в 1996-2004 и 2008-2012 гг. В 2008–2012 гг. широко применяли лекарственные средства разных классов, более 90% всех стационарных больных лечили, по меньшей мере, одним лекарственным средством. Особенно часто применяли налтрексон, кветиапин, миртазапин, сертралин и эсциталопрам. По сравнению с 1996-2004 гг., снизилась частота применения конвенционных нейролептиков, трициклических антидепрессантов, солей вальпроевой кислоты, карбамазепина, повысилась частота назначения арипипразола, зипразидона, ламотриджина и налтрексона (Crawford M. J. et al., 2018; Timaus C. et al., 2019).
Очевидно, что медикаментозному лечению пациентов с МРО современные исследователи уделяют меньше внимания. Это наблюдение соответствует международным клиническим рекомендациям, рекомендующим психотерапию как первую линию терапии МРО (NICE, 2018; NHMRC, 2019). Новые систематические обзоры и метаанализы свидетельствуют о благоприятном влиянии психотерапевтических вмешательств на психосоциальное функционирование, частоту госпитализаций, самоповреждающее и суицидальное поведение (Cristea I. A. et al., 2017; Oud M. et al., 2018).
При этом в реальной клинической практике большинство пациентов с диагнозом МРО одновременно получают лекарственные средства разных групп и часто страдают от полипрагмазии (Bridler R. et al., 2015; Zanarini MC et al., 2015). Причиной такого клинического феномена некоторые эксперты считают низкую доступность квалифицированной психотерапевтической помощи (Paris J., 2015), распространенность коморбидных психических расстройств, требующих психофармакотерапии или дополнительного назначения лекарственных средств в кризисные периоды (Timaus C. et al., 2019; Stoffers-Winterling J. et al., 2020).
Ряд ранних контролируемых исследований позволил рекомендовать: для устранения вспышек гнева с агрессивным, аутоагрессивным и разрушительным поведением — галоперидол, оланзапин, арипипразол; коморбидной тревоги – арипипразол, вальпроаты, ламотриджин; коморбидной депрессии, импульсивности – вальпроаты, амитриптилин, ламотриджин (Soloff P. H. et al., 1986; Hollander E. et al., 2001; Frankenburg F. R., Zanarini M. C., 2002; Nickel M. K. et al., 2006; Stoffers J. M., Lieb K., 2015).
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина относятся к наиболее часто применяемым веществам при МРО, независимо от имеющихся сопутствующих заболеваний. Однако известны лишь три небольших плацебо-контролируемых исследования (в общей сложности данные 85 участников), на которые опирается их широкое применение of-label в клинической практике (Salzman C. et al., 1995; Rinne T. et al., 2002; Simpson E. B. et al., 2004).
Eli Lilly and Company стала спонсором проведения двух масштабных плацебо-контролируемых исследований оланзапина, для участия в которых были рандомизированы более 300 участников, но это не привело к одобрению лекарственного средства для терапии МРО (Schulz S. C. et al., 2008; Zanarini M. C. et. al., 2011; NICE, 2018; Oud M. et al., 2018).
Опубликовано в 2018 г. результаты масштабного контролируемого 12-месячного исследования ламотриджина, которое имело дизайн, приближенный к реальной клинической практике, не продемонстрировало его эффективности при МРО. Основываясь на результатах этого исследования, авторы не рекомендуют применять ламотриджин у пациентов с МРО (Crawford M. J. et al., 2018a; b).
Небольшие контролируемые исследования ламотриджина при МРО, проведенные ранее, продемонстрировали терапевтическую эффективность этого лекарственного средства. В 8-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, результаты которого опубликованы в 2005 г., исследовали эффективность и безопасность применения ламотриджина при краткосрочной терапии поведенческих нарушений у женщин с МРО. Для участия в исследовании рандомизированы 24 пациентки с тяжелыми расстройствами. Применение ламотриджина ассоциировалось со статистически значимым, по сравнению с группой, получавшей плацебо (p<0,01), снижением агрессивности, раздражения, гнева, враждебности, импульсивного и самоповреждающего поведения (Tritt K. et al., 2005).
В другом, более позднем, двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, результаты которого опубликованы в 2008 г., также исследовали эффективность и безопасность ламотриджина при длительной, в течение 18 мес., терапии поведенческих нарушений у женщин с МРО. Установлено, что ламотриджин значительно эффективнее плацебо и сохранял эффективность на протяжении всего срока исследования (Leiberich P. et al., 2008).
Опубликованные в 2009 г. результаты еще одного 12-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования продемонстрировали эффективность и безопасность кратковременного применения ламотриджина в случае импульсивности, агрессивности, раздражения и аффективной лабильности у пациентов с МРО. Пациенты, получавшие ламотриджин, продемонстрировали значительно более низкие (p=0,001) показатели по шкалам агрессивности и раздражения (Reich D. B. et al., 2009).
Анализ результатов приведенных исследований позволил предположить, что ламотриджин имеет более высокую аффинность к поведенческим расстройствам у пациентов с более высоким уровнем эмоциональной нестабильности, импульсивности, депрессивных и гипоманиакальных эпизодов в анамнезе, что может свидетельствовать о коморбидности к БАР.
Основываясь на результатах этих исследований, можно предположить, что дифференциальная диагностика граничного личностного расстройства и БАР является сложной диагностической проблемой. Иногда точный диагноз удается установить только по результатам длительного катамнестичного наблюдения пациентов. Аффинность поведенческих расстройств к терапии солями вальпроевой кислоты, ламотриджином у этих больных может свидетельствовать о возможности диагностики в дальнейшем БАР.
Требуются дальнейшие исследования, которые позволят разработать критерии индивидуально-адекватной терапии ламотриджином при наличии поведенческих расстройств при расстройствах личности с сопутствующими биполярными депрессиями и гипоманиями.
Таким образом, ламотриджин – ПЭП с тимостабилизирующей активностью, рекомендованный в педиатрической практике для моно- и политерапии у пациентов с эпилепсией с парциальными, генерализованными приступами, включая тонико-клонические и связанные с синдромом Леннокса – Гасто, для терапии и профилактики биполярных депрессий. За пределами официальных рекомендаций ламотриджин часто применяют для лечения пациентов с поведенческими нарушениями, такими как раздражение, импульсивность, гнев с агрессией и аутоагрессией, а также разрушительным поведением.
Опубликованы результаты многочисленных контролируемых исследований применения ламотриджина при поведенческих расстройствах у пациентов с эпилепсией, эпилептической энцефалопатией, первазивными расстройствами развития (РАС), различных вариантах эмоциональной дисрегуляции при биполярном, гиперкинетическом (РДВГ), органическом диротогенезе.
Необходимы дальнейшие исследования для разработки рекомендаций по дифференцированному применению ламотриджина и других ПЭП (карбамазепина, солей вальпроевой кислоты) при расстройствах поведения эпилептического генеза, ламотриджина и атипичных антипсихотиков (рисперидона, арипипразола, кветиапина) при первазивных расстройствах развития, ламотриджина и психостимуляторов (метилфенидата) при РДВГ, ламотриджина и стабилизаторов настроения (солей лития, солей вальпроевой кислоты, кветиапина) при фазной дисрегуляции настроения, биполярных депрессиях.
Важным преимуществом ламотриджина перед другими лекарственными средствами является его линейная фармакокинетика, хорошая переносимость, отсутствие тератогенности, эмбрио-, фето-, гепато- и гематотоксичности, когнитивных побочных эффектов. Высокая комплаентность больных к ламотриджину способствует его применению у беременных, женщин репродуктивного возраста, детей, подростков, пожилых пациентов.
Быков Ю.В., Беккер Р.А. (2019) Ламотриджин в качестве корректора ряда поведенческих нарушений при различных психических патологиях. Психиатр. психофармакотер., 21(3): 39-51.
Aldenkamp A.P., Baker G. (2001) A systematic review of the effects of lamotrigine on cognitive function and quality of life. Epileps. Behav., 2(2): 85-91.
Alfaro A., Asensio M., Garcia-Escriva a. et al. (2019) LAM study: effects of lacosamide on behaviour and quality of life in patients with epilepsy. Neurologia (Eng. Ed.), 34(1): 1-6.
Amann B., Pantel j., Grunze H. et al. (2009) Anticonvulsants in the treatment of aggression in the demented elderly: an update. Clin. Pract. Epidemiol. Mental Health, 5(1): 1-8.
Bennabi D., charpeaud T., Yrondi a. et al. (2019) Clinical guidelines for the management of treatment-resistant depression: French recommendations from experts, the French Association for Biological Psychiatry and Neuropsychopharmacology and the fondation FondaMental. BMC psychiatry, 19(1): 262.
Besag F., Gobbi G., Aldenkamp A. et al. (2016) Psychiatric and Behavioural Disorders in Children with Epilepsy (iLAE Task Force Report): Subtle behavioural and cognitive manifestations of epilepsy. Epilept. Dis., 18(s1): S49-S54.
Bridler R., Haberlea., Muller S. T. et al. (2015) Psychopharmacological treatment of 2195 in-patients with borderline personality disorder: a comparison with other psychiatric disorders. Eur. Neuropsychopharmacol., 25(6): 763-772.
Brodbeck V., jansen V., Fietzek U. et al. (2006) Long-term profile of lamotrigine in 119 children with epilepsy. Eur. J. Paediatr. Neurol., 10(3): 135-141.
Cardenas J.F., Rho J.M., Ng Y.T. (2010) Reversible lamotrigine-induced neurobehavioral disturbances in children with epilepsy. J. Child Neurol., 25(2): 182-187.
Carpay J.A., Ferrari M.D. (2012) The adverse effects of antiepileptic drugs differ in patients with migraine. Lancet Neurol., 11(11): 935.
Cohen R., Senecky Y., Shuper a. et al. (2013) Prevalence of epilepsy and attention-deficit hyperactivity (ADHD) disorder: a population based study. J. Child neurol., 28(1): 120-123.
Crawford M.J., Sanatinia R., Barrett B. et al. (2018a) Lamotrigine for people with borderline personality disorder: a RCT. Health Technol. Ass., 22(17): 1-68.
Crawford M.j., Sanatinia R., Barrett B. et al. (2018b) The clinical effectiveness and cost-effectiveness of lamotrigine in borderline personality disorder: a randomized placebo-controlled trial. Am. J. Psychiatr., 175(8): 756-764.
Cristea I.A., Gentili C., Cotet C.D. et al. (2017) Efficacy of psychotherapies for borderline personality disorder: a systematic review and meta-analysis. Jama psychiatry, 74(4): 319-328.
Egunsola O., choonara I., Sammons H.m. (2015) Safety of lamotrigine in paediatrics: a systematic review. BMJ open, 5(6): e007711.
Ekinci 0., Arman A R., Isik U. et al. (2010) EEG abnormalities and epilepsy in autistic spectrum disorders: clinical and familial correlates. Epilep. Behav., 17(2): 178-182.
Frankenburg F.R., Zanarini M.C. (2002) Divalproex sodium treatment of women with borderline personality disorder and bipolar ii disorder: a double-blind placebo-controlled pilot study. J. Clin. Psychiatr., 63(5): 442-446.
Frye M.A. (2011) Bipolar disorder — a focus on depression. New Engl. J. Med., 364(1): 51-59.
Gilby K.L., o'Brien T.J. (2013) Epilepsy, autism, and neurodevelopment: kindling a shared vulnerability? Epilep. Behav., 26(3): 370-374.
Gilliam F.G., Perucca P. (2012) The adverse effects of antiepileptic drugs differ in patients with migraine — Authors' reply. Lancet Neurol., 11(11): 935.
Goldstein B.I., Birmaher. B., carlson G. a. et al. (2017) The international Society for Bipolar Disorders Task Force report on pediatric bipolar disorder: Knowledge to date and directions for future research. Bipolar. Disorders., 19(7): 524-543.
Golpayegani M., Salari F., Gharagozli K. (2019) Newer antiepileptic drugs discontinuation due to adverse effects: An observational study. Ann. indian Acad. Neurol., 22(1): 27.
Han S.a., Yang E.j., Song m.et al. (2017) Effects of lamotrigine on attention-deficit hyperactivity disorder in pediatric epilepsy patients. Korean J. Pediatr., 60(6): 189.
Helmstaedter c., Witt J.A. (2020) Anticonvulsant Drugs and Cognition. NeuroPsychopharmacother., 1-12.
Hollander E., allen a., Lopez R. P. et al. (2001) A preliminary double-blind, placebo-controlled trial of divalproex sodium in borderline personality disorder. J. Clin. psychiatry, 62(3): 199-203. doi: 10.4088/jcp.v62n0311.
Lee S.a., Lee H.w., Heo K. et al. (2011) Cognitive and behavioral effects of lamotrigine and carbamazepine monotherapy in patients with newly diagnosed or untreated partial epilepsy. Seizure, 20(1): 49-54.
Leiberich P., Nickel m.K., Tritt K. et al. (2008) Lamotrigine treatment of aggression in female borderline patients, Part ii: an 18-month follow-up. J. Psychopharmacol., 22(7): 805-808.
McDonald c.R. (2008) The use of neuroimaging to study behavior in patients with epilepsy. Epileps. Behav., 12(4): 600-611.
Moavero R., Santarone M.E., Galasso c. et al. (2017) Cognitive and behavioral effects of new antiepileptic drugs in pediatric epilepsy. Brain Developm., 39(6): 464-469.
Naguy A., alrashidi F., Elsori D. (2019) Methylphenidate for Comorbid Epilepsy and Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. Am. J. Therapeut., 26(6): e718-e720.
NHMRC (2013) Clinical practice guideline for the management of borderline personality disorder (http://www.nhmrc.gov.au/guidelines/publications/mh25).
NICE (2018) 2018 Surveillance of personality disorders (NiCE guidelines CG77 and CG78) (https://www.nice.org.uk/guidance/cg78/resources/20... chapter/Surveillance-decision?tab=evidence).
Nickel M.K., Muehlbacher M., Nickel C. et al. (2006) Aripiprazole in the treatment of patients with borderline personality disorder: a double-blind, placebo- controlled study. Am. J. Psychiatr., 163(5): 833-838.
Oncu B., Er 0., Colak B. et al. (2014) Lamotrigine for attention deficithyperactivity disorder comorbid with mood disorders: a case series. J. Psychopharmacol., 28(3): 282-283.
Oud M., Arntz A., Hermens M.L. et al. (2018) Specialized psychotherapies for adults with borderline personality disorder: a systematic review and meta-analysis. Aust. N.Z.J. Psychiatry, 52(10): 949-961.
Paris J. (2015) Why patients with severe personality disorders are overmedicated. J. Clin. Psychiatr., 76(4): 521-521.
Parisi P., Moavero R., Verrotti a., Curatolo P. (2010) Attention deficit hyperactivity disorder in children with epilepsy. Brain Developm., 32(1): 10-16.
Patino L.R., DelBello M.P. (2019) Pharmacotherapy for Pediatric Bipolar Disorders. Clinical Handbook for the Diagnosis and Treatment of Pediatric Mood Disorders., 277 р.
Prabhavalkar K.S., Poovanpallil N.B., Bhatt L.K. (2015) Management of bipolar depression with lamotrigine: an antiepileptic mood stabilizer. Front. Pharmacol., 6: 242.
Prabhavalkar K.S., Poovanpallil N.B., Bhatt L.K. (2015) Management of bipolar depression with lamotrigine: an antiepileptic mood stabilizer. Front. Pharmacol., 6: 242.
Pressler R.M., Binnie C.D., coleshill S.G. et al. (2006) Effect of lamotrigine on cognition in children with epilepsy. Neurology, 66(10): 1495-1499.
Reich D.B., Zanarini M.C., Bieri K.A. (2009) A preliminary study of lamotrigine in the treatment of affective instability in borderline personality disorder. international Clin. Psychopharmacol., 24(5): 270-275.
Reid J.G., Gitlin M.J., Altshuler L.L. (2013) Lamotrigine in psychiatric disorders. J. Clin. Psychiatr., 74(7): 675-684.
Reilly C., Atkinson P., Das K.B. et al. (2014) Neurobehavioral comorbidities in children with active epilepsy: a population-based study. Pediatrics, 133(6): e1586-e1593.
Rinne T., van den Brink W., Wouters L. et al. (2002) SSRi treatment of borderline personality disorder: a randomized, placebo-controlled clinical trial for female patients with borderline personality disorder. Am. J. Psychiatr., 159(12): 2048-2054.
Russ S.A., Larson K., Halfon N. (2012) A national profile of childhood epilepsy and seizure disorder. Pediatrics, 129(2): 256-264.
Sadock B.J., Sadock V.A., Ruiz P. (2017) Comprehensive textbook of psychiatry 10th edition.
Salzman C., Wolfson A.N., Schatzberg A. et al. (1995) Effect of fluoxetine on anger in symptomatic volunteers with borderline personality disorder. J. Clin. Psychopharmacol., 15(1): 23-29.
Sarangi S.C., Kaur N., Tripathi M. (2019) Assessment of psychiatric and behavioral adverse effects of antiepileptic drugs monotherapy: could they have a neuroendocrine correlation in persons with epilepsy? Epilep. Behav., 100: 106439.
Schulz S.C., Zanarini M.C., Bateman A. et al. (2008) Olanzapine for the treatment of borderline personality disorder: variable dose 12-week randomised double-blind placebo-controlled study. Brit. J. Psychiatr., 193(6): 485-492.
Sharma V., Doobay M. (2019) Lamotrigine-induced obsessive-compulsive disorder in patients with bipolar disorder. CNS spectrums, 24(4): 390-394.
Siarava E., Hyphantis T., Pelidou S.H. et al. (2020) Factors related to the adverse events of antiepileptic drugs. Epilep. Behav., 111: 107199.
Sidana A. (2018) Lamotrigine-associated breakthrough hypomania. J. Mental Health Human Behav., 23(1): 72-72.
Simpson E.B., Yen S., Costello E. et al. (2004) Combined dialectical behavior therapy and fluoxetine in the treatment of borderline personality disorder. J. Clin. Psychiatr., 65(3): 379-385.
Soloff P.H., George a., Nathan S. et al. (1986) Amitriptyline and haloperidol in unstable and schizotypal borderline disorders. Psychopharmacol. Bull., 22(1): 177.
Stahl S.M. (2013) Stahl's essential psychopharmacology: neuroscientific basis and practical applications. Cambridge university press.
Stoffers J.M., Lieb K. (2015) Pharmacotherapy for borderline personality disorder — current evidence and recent trends. Curr. Psychiatr. Rep., 17(1): 534.
Stoffers-Winterling J., Storebe 0.j., Lieb K. (2020) Pharmacotherapy for Borderline Personality Disorder: an Update of Published, Unpublished and Ongoing Studies. Curr. Psychiatr. Rep., 22(8): 37-37.
Strawbridge R., Carter B., Marwood L. et al. (2019) Augmentation therapies for treatment-resistant depression: systematic review and meta-analysis. Brit. J. Psychiatr., 214(1): 42-51.
Sui J., jiang R., Bustillo J. et al. (2020) Neuroimaging-based individualized prediction of cognition and behavior for mental disorders and health: Methods and promises. Biol. Psychiatry, Feb. 27. doi: 10.1016/j.biopsych.2020.02.016.
Timaus C., meiser m., Bandelow B. et al. (2019) Pharmacotherapy of borderline personality disorder: what has changed over two decades? A retrospective evaluation of clinical practice. BMC psychiatry, 19(1): 393.
Tritt K., Nickel c., Lahmann c. et al. (2005) Lamotrigine treatment of aggression in female borderline-patients: a randomized, double-blind, placebo- controlled study. J. Psychopharmacol., 19(3): 287-291.
Uvebrant P., Bauziene R. (1994) Intractable epilepsy in children. The efficacy of lamotrigine treatment, including non-seizure-related benefits. Neuropediatrics, 25(6): 284-289.
Velez-van-meerbeke A., Echeverria C.M., Saldana L.m.T. et al. (2017) Attention deficit hyperactivity disorder in children with epilepsy. Eur. J. Paediatr. Neurol., 21: e106.
Verrotti A., Moavero R., Panzarino G. et al. (2018) The challenge of pharmacotherapy in children and adolescents with epilepsy — ADHD comorbidity. Clin. Drug investig., 38(1): 1-8.
Yasam V.R., jakki S.L., Senthil V. et al. (2016) A pharmacological overview of lamotrigine for the treatment of epilepsy. Exp. Rev. Clin. Pharmacol., 9(12): 1533-1546.
Zanarini m.c., Frankenburg F.R., Reich D.B. et al. (2015) Treatment rates for patients with borderline personality disorder and other personality disorders: a 16-year study (http://ps.psychiatryonline.org/doi/abs/10.1176/app... ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org&rfr_dat=cr_pub%3Dpubmed).
Zanarini m.c., Schulz S.c., Detke H.c. et al. (2011) A dose comparison of olanzapine for the treatment of borderline personality disorder: a 12-week randomized, double-blind, placebo-controlled study. J. Clin. Psychiatr., 72(10): 1353.
Zona C., Tancredi V., Longone P. et al. (2002) Neocortical potassium currents are enhanced by the antiepileptic drug lamotrigine. Epilepsia, 43(7): 685-690.
к списку статей Знайти лікаря
