Влияние противоэпилептических препаратов на фертильность у мужчин

Для изучения мирового опыта влияния противоэпилептических препаратов на половые функции и фертильность у мужчин и выбора медикаментов с наименьшим негативным влиянием на эти функции произведен поиск статей и резюме.

Резюме. Для изучения мирового опыта влияния противоэпилептических препаратов на половые функции, фертильность у мужчин и выбора медикаментов с наименьшим негативным влиянием на эти функции произведен поиск статей и резюме в базах данных ресурсов MedLine, The Cochrane Library, Scopus, Google scholar с использованием таких ключевых слов, как fertility, male fertility, men fertility, antiepileptic drugs, epilepsy, sex hormones, sperm parameters, sexual and reproductive health, sexual function. В результате анализа полученных данных установлено, что существует относительный дефицит информации о влиянии противоэпилептических препаратов на фертильность у мужчин, что обуславливает необходимость проведения дальнейших исследований, направленных на изучение влияния этих препаратов на фертильность мужчин, а не только женщин. При назначении противоэпилептических средств, в свою очередь, следует отдавать предпочтение препаратам с наименьшим негативным влиянием на половые функции и фертильность вроде леветирацетама, ламотриджина и окскарбазепина.

Ключевые слова: эпилепсия; противоэпилептические препараты; фертильность; мужчины; параметры спермы; половые гормоны.

Введение

Эпилепсия — это второе по распространенности неврологическое заболевание после инсульта, эпилепсией болеет около 40 миллионов человек во всем мире [1]. В большинстве случаев заболевание начинается до совершеннолетия или после 50 лет [2].

Современные принципы лечения эпилепсии предполагают не только уменьшение количества приступов и достижение медикаментозной и клинической ремиссии, но и улучшение качества жизни больного эпилепсией. Качество жизни, в свою очередь, тесно связано с эффективностью, переносимостью и безопасностью противоэпилептической терапии [3]. Учитывая негативное влияние эпилепсии на качество жизни пациентов, ее оценка и улучшение являются одним из важнейших компонентов лечения больных эпилепсией [4, 5].

Одним из факторов, влияющих на качество жизни пациентов, является функционирование репродуктивной системы, что важно как для женщин, так и для мужчин. Репродуктивная и сексуальная дисфункции типичны для больных, страдающих эпилепсией, и не дифференцируются по половому признаку [6]. Известно, что уровень рождаемости снижен как у женщин с эпилепсией, так и у мужчин [7]. Частично это можно объяснить уменьшением количества браков, однако уровень рождаемости у пар с эпилепсией также ниже, по сравнению с общей популяцией [8, 9].

Цель исследования: изучить существующий мировой опыт влияния противоэпилептических препаратов на половые функции и фертильность у мужчин и определить медикаменты с наименьшим негативным влиянием на эти функции.

Материалы и методы

Для изучения мирового опыта влияния противоэпилептических препаратов на половые функции, фертильность у мужчин и отбора медикаментов с наименьшим негативным влиянием на эти функции нами был произведен поиск статей и резюме в базах данных ресурсов MedLine, The Cochrane Library, Scopus, Google scholar на 31.08.2020 с использованием таких ключевых слов, как fertility, male fertility, men fertility, antiepileptic drugs, epilepsy, sex hormones, sperm parameters, sexual and reproductive health, sexual function. Из найденных статей было отобрано 17 источников, наиболее соответствующих критериям поиска, цели и задачам нашего обзора.

Результаты

Частота случаев гипосексуальности и сниженной потенции у мужчин с эпилепсией варьирует от 38 до 71% [10-12]. Нарушения полового влечения и возбуждения описаны у 30-60% больных эпилепсией. Около трети сексуально активных мужчин с эпилепсией испытывают трудности с эрекцией или эякуляцией [13, 14]. Снижение либидо или потенции возникает примерно у 20% мужчин с эпилепсией, как это определено опросом с помощью стандартизированных анкет [10, 15]. Предыдущие исследования, в которых использовали преимущественно структурированные или неструктурированные интервью, выявили более высокую частоту – от 38 до 71% [10, 16-22]. Аномальный анализ спермы, включая уменьшение количества спермы, аномальную морфологию или нарушение моторики, наблюдается у 90% мужчин с эпилепсией [18, 20]. Этиология этих дисфункций многофакторна, поскольку эпилепсия сама по себе, а также препараты для ее лечения оказывают существенное влияние на функционирование репродуктивной системы. Сопутствующая терапия лекарственными средствами способствует развитию сексуальной дисфункции. Среди факторов риска следует отметить наличие у больных разных заболеваний, а именно сердечно-сосудистых, эндокринных, психических, неврологических, влияние религиозных и социальных факторов [23]. Энзим-индуцирующие антиэпилептические препараты (карбамазепин и фенитоин) уменьшают уровень биологически активного тестостерона двумя путями: 1) угнетением синтеза тестостерона в монадах; 2) повышением продукции в печени глобулина, связывающего половой гормон [24]. Вальпроевая кислота не является индуктором ферментов печени, поэтому считали, что она существенно не влияет на репродуктивную эндокринную систему мужчин [25]. Более тщательное исследование влияния противоэпилептических препаратов на половые функции началось с изучения их влияния на животных. В работе AS Daoud с соавт. по схеме «случай – контроль» было проведено исследование влияния вигабатрина, ламотриджина и габапентина на фертильность самцов крыс [26]. Кроме оценки влияния на фертильность, изучали влияние этих препаратов на массу тела, органов и определенные биохимические показатели, такие как общее содержание белка в сыворотке крови, уровень холестерина, триглицеридов, глутаматной оксалоацетатпируват-трансаминазы, сывороточного тестостерона и уровня фолликулостимулирующего гормона. Эти параметры оценивали у 40 крыс-альбиносов штамма Sprague Dawley, разделенных на 4 группы: первая группа получала носитель (дистиллированную воду), вторая группа получала вигабатрин в дозе 200 мг/кг массы тела, третья группа получала ламотриджин в дозе 30 мг/массы тела, а четвертая группа получала габапентин в дозе 100 мг/кг массы тела. Все крысы-самцы этих групп получали разные лекарства в течение полного репродуктивного цикла (60 дней). Через 24 часа после приема последней дозы животных взвешивали и подвергали аутопсии под эфирным наркозом. Параметры фертильности, измеряемые в настоящем исследовании, включали количество сперматозоидов и их подвижность, массу различных репродуктивных органов, популяцию зародышевых и межтканевых клеток, уровень тестостерона и фолликулостимулирующего гормона в сыворотке крови, а также оценку беременности у крыс-самок, оплодотворенных исследуемыми самцами. Результаты профилей сравнивались с результатами контрольной группы, а значимость этих результатов измерялась с помощью t-теста Стьюдента. Наблюдалось значительное снижение массы тела и веса яичек, эпидидимиса, семенных пузырьков, вентральной простаты и мочеиспускательных желез у крыс, принимавших противоэпилептические препараты, по сравнению с контрольной группой (p > 0,001). Наблюдалось также значительное снижение динамики популяции клеток яичек, включая как зародышевые типы клеток, так и интерстициальные типы клеток у самцов, принимавших противоэпилептические препараты, по сравнению с контрольной группой. Отмечалось уменьшение гистометрических параметров и динамики спермы у крыс, принимавших противоэпилептические препараты, по сравнению с контрольной группой. Наблюдалось значительное снижение уровня тестостерона и фолликулостимулирующего гормона (р<0,001) у крыс, принимавших противоэпилептические препараты. Также происходило значительное снижение частоты беременности от крыс, принимавших препараты. Результаты оценки биохимических профилей показали значительное снижение уровня глюкозы в сыворотке крови, холестерина, триглицеридов и значительное повышение уровня билирубина, уровня глутаматного оксалоацетата пируват-трансаминазы у крыс, принимавших противоэпилептические препараты. Авторами сделан вывод, что параметры, касающиеся фертильности, уровней половых гормонов и биохимического профиля, значительно нарушаются у самцов крыс, принимающих противоэпилептические препараты, что свидетельствует о возможном токсическом действии этих трех медикаментов на половые органы, печень и обмен липидов.

В работе J. Rattya с соавт. оценивали репродуктивную эндокринную функцию у 90 мужчин, принимавших вальпроевую кислоту (n = 21), карбамазепин (n = 40) или окскарбазепин (n = 29) в качестве монотерапии при эпилепсии, и 25 здоровых мужчин из контрольной группы [27]. У 12 мужчин (57%), принимавших вальпроевую кислоту, наблюдался повышенный уровень андрогенов в сыворотке крови. У пациентов, принимавших вальпроевую кислоту, средний уровень андростендиона в сыворотке крови был высоким, уровень дегидроэпиандростерона сульфата в сыворотке крови был низким, а концентрация глобулина, связывающего половой гормон, была повышена. Эндокринные эффекты окскарбазепина зависели от дозы, поскольку уровень гормонов в сыворотке крови был нормальным у пациентов с низкими дозами окскарбазепина (< 900 мг/сут), но концентрация тестостерона, гонадотропинов и глобулина, связывающая половой гормон, была повышенной у пациентов, получавших окскарбазепин в дозе 900 мг и выше. Авторами сделан вывод, что вальпроевая кислота увеличивает концентрацию андрогенов в сыворотке крови у мужчин с эпилепсией, а эндокринные эффекты карбамазепина и окскарбазепина были разными, поскольку карбамазепин снижал биоактивность андрогенов, в то время как окскарбазепин — нет.

В исследовании A. G. Herzog с соавт. было проведено сравнение половой функции и уровней репродуктивных гормонов у мужчин с эпилепсией, принимавших различные противоэпилептические препараты, мужчин с эпилепсией, не принимавших противоэпилептических препаратов, и мужчин из группы контроля [15]. Субъектами были 85 мужчин с фокальной эпилепсией (25 – на карбамазепине, 25 – на фенитоине, 25 – на ламотриджине, 10 – не лечились в течение, как минимум, 6 месяцев и 25 – контрольная группа). Показатели половой функции, уровни гормонов (биоактивный тестостерон, эстрадиол), соотношение гормонов (биоактивный тестостерон / биоактивный эстрадиол) и эффективность гонад (биоактивный тестостерон / лютеинизирующий гормон) сравнивались между пятью группами. Показатели сексуальной функции, уровень биоактивного тестостерона, соотношение биоактивного тестостерона / биоактивного эстрадиола и биоактивного тестостерона / лютеинизирующего гормона были значительно выше в контрольной группе и группе, принимавшей ламотриджин, чем в группах больных, принимавших карбамазепин и фенитоин. Уровень глобулина, связывающего половой гормон, был значительно повышен в группах больных, принимавших карбамазепин и фенитоин. У 20% мужчин с эпилепсией показатели сексуальной функции были ниже, чем в группе контроля, в том числе у 32% больных, принимавших карбамазепин, 24% больных, принимавших фенитоин, 20% больных, не получавших медикаментов, и 4% больных, принимавших ламотриджин (х2: p = 0,08 для всех четырех групп; х2: p = 0,02 для трех групп противоэпилептических препаратов). Биоактивный тестостерон был снижен у 28,2%, в том числе у 48% больных на карбамазепине, 28% — на фенитоине, у 20% больных без противоэпилептических препаратов и 12% больных на ламотриджине (х2: p = 0,02). Среди мужчин с эпилепсией, которые имели низкие показатели сексуальной функции, 70,6% имели уровень биоактивного тестостерона ниже контрольного по сравнению с 17,6% среди мужчин с нормальными показателями (х2: p < 0,0001). Среди мужчин с эпилепсией, у которых был аномально низкий уровень биоактивного тестостерона, 50,0 % имели низкие показатели сексуальной функции; среди мужчин с нормальным биоактивным тестостероном 8,2% имели низкие показатели сексуальной функции (х2: p<0,0001). Снижение биоактивного тестостерона с возрастом было значительно большим среди мужчин с эпилепсией, чем среди мужчин контрольной группы, и заметно большим в группах пациентов, принимавших карбамазепин и фенитоин, чем в группе ламотриджина и группе больных, не получавших лечение. Авторами сделаны выводы о том, что половая функция, уровень биодоступного тестостерона и эффективность гонад у мужчин с эпилепсией, принимавших ламотриджин, были близки к показателям группы контроля и показателям больных эпилепсией, не получавших медикаментов, и были значительно лучше, чем у больных, которых лечили карбамазепином или фенитоином.

Целью работы L. S. Roste с соавт. была оценка эндокринных нарушений у мужчин с эпилепсией, по сравнению со здоровыми из группы контроля и исследования наличия специфического эффекта от приема вальпроата или карбамазепина [28]. В исследование включали мужчин с эпилепсией в возрасте от 20 до 40 лет, принимавших либо вальпроат натрия (n = 16), либо карбамазепин (n = 19) в качестве монотерапии в течение более 2 лет, и сравнивали их результаты с контрольной группой, сходной по возрасту. Мужчины с эпилепсией, принимавшие вальпроат натрия или карбамазепин, имели значительно более низкие значения уровня фолликулостимулирующего гормона и более высокие значения C-пептидов по сравнению с группой контроля. Что касается возможных специфических эффектов, то пациенты, получавшие вальпроаты, имели значительно более высокие уровни дегидроэпиандростерона и более низкие концентрации фолликулостимулирующего гормона и лютеинизирующего гормона, по сравнению с группой контроля, но не были найдены различия в соотношении тестостерона/глобулина, связывающих половой гормон, или уровнях андростендиона. У мужчин, принимавших вальпроаты, также наблюдалось значительно ниже соотношение свободного карнитина к общему карнитину, что может повлечь нарушение подвижности спермы, а также более высокие концентрации инсулина и С-пептидов. У пациентов, принимавших карбамазепин, значительно ниже соотношение тестостерона/глобулина, связывающего половой гормон, чем у мужчин группы контроля. По сравнению с пациентами, принимавшими карбамазепин, у мужчин на вальпроатах наблюдались значительно более высокая концентрация дегидроэпиандростерона и более низкий уровень фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона, а также ниже отношение свободного карнитина к общему карнитину. Определена возрастная зависимость во всех трех группах уровня гормонов. Специфические для медикаментов эндокринные эффекты вальпроата натрия и карбамазепина были также обнаружены. Длительное лечение вальпроатом приводит к значительным изменениям в соотношении дегидроэпиандростерона, фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона, инсулина, C-пептида и карнитина. Длительное лечение карбамазепином приводит к значительному снижению соотношения тестостерона / глобулина, связывающего половой гормон.

Исследование S. Hamed с соавт. было направлено на оценку полового и репродуктивного здоровья в группе мужчин с генерализованной эпилепсией. В общей сложности в исследование было включено 44 человека с генерализованной эпилепсией в возрасте от 18 до 48 лет (29,2 ± 9,9 года) и продолжительностью заболевания от 2 до 35 лет (11,2 ± 7,4 года). 34 пациента принимали один или несколько противоэпилептических препаратов (вальпроевую кислоту – 8, карбамазепин – 17, комбинацию карбамазепина и вальпроевой кислоты – 9, 10 больных не получали медикаментозного лечения) [29]. Проводились сексологические и психологические интервью вместе с измерением уровня общего тестостерона в сыворотке крови, уровней эстрадиола, фолликулостимулирующего, лютеинизирующего гормона и пролактина. Гипосексуальность была диагностирована у 61,4% больных. Эректильная дисфункция и преждевременная эякуляция имели место у 70,4 и 66,7% соответственно. Такие изменения, как гипосексуальность, длительность приступов и их неудовлетворительный контроль противоэпилептическими средствами, были существенно связаны с депрессивными симптомами. По сравнению с контрольной группой (здоровые лица), все пациенты имели повышенный уровень эстрадиола (р<0,001), у 10 больных уровень фолликулостимулирующего гормона (n=4) и лютеинизирующего гормона (n=6) превышал показатели группы контроля, у двух больных наблюдалась гиперпролактинемия. Хотя среднее значение общего тестостерона у пациентов оставалось в пределах нормы, у гипосексуальных мужчин оно было значительно ниже, по сравнению с негипосексуальными (р<0,002), только у двух пациентов с эпилепсией заметно снизился уровень общего тестостерона, по сравнению с группой контроля. Авторами сделан вывод, что риск гипосексуальности и репродуктивных нарушений высок у пациентов с генерализованной эпилепсией, несмотря на использование противоэпилептических препаратов. Риск возникновения сексуальной дисфункции увеличивается вследствие неудовлетворительного контроля над приступами и сопутствующих депрессивных расстройств. Также авторы предполагают, что повышенный уровень эстрадиола может увеличить риск развития сексуальных дисфункций путем снижения активного тестостерона вследствие отрицательной обратной связи, а снижение активного тестостерона, в свою очередь, может снизить эффективность противоэпилептических препаратов.

В 2012 году M. R. Najafi с соавт. определили уровни половых гормонов у больных эпилепсией, получавших различные противоэпилептические средства [30]. Авторы сравнивали уровни тестостерона, эстрадиола, дегидроэпиандростерона сульфата, глобулина, связывающего половой гормон, андростендиона, лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона и эффективности гонад (соотношение тестостерона/лютеина). Больные, получавшие карбамазепин, вальпроевую кислоту и ламотриджин, имели значительно более низкие средние уровни тестостерона, чем больные контрольной группы (р<0,01). Впрочем, пациенты, принимавшие ламотриджин, имели значительно более высокие средние уровни тестостерона, чем пациенты из группы карбамазепина и вальпроата (р<0,01) и контрольной группы (р<0,05). Между группами не было обнаружено значительных отличий в среднем уровне эстрадиола. Уровень андростендиона в группе вальпроата был выше, чем в группе карбамазепина и ламотриджина и контрольной группе (р<0,01). У мужчин, принимавших карбамазепин, был значительно снижен уровень дегидроэпиандростерона сульфата, чем в других группах (р<0,01). Соотношение тестостерона и лютеинизирующего гормона в контрольной группе было больше, чем в других группах (р<0,01). С другой стороны, это значение в группе ламотриджина было выше, чем в группах карбамазепина и вальпроата (р<0,01). В группах карбамазепина и вальпроата не было значительной разницы в соотношении тестостерона/лютеинизирующего гормона. Авторы пришли к выводу, что хотя средний уровень репродуктивных гормонов был ниже в группе ламотриджина, по сравнению с контрольной группой, среди традиционных противоэпилептических препаратов ламотриджин оказывает наименьшее негативное воздействие на уровни репродуктивных гормонов.

В работе Х. Xiaotian с соавт. влияние вальпроата натрия и леветирацетама на репродуктивную эндокринную функцию, половую функцию и сперматозоиды исследовали у мужчин из Китая, больных эпилепсией [31]. После лечения вальпроатом натрия (n=32) уровень лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона был значительно ниже, чем в группе контроля (n=30). Соотношение биоактивного тестостерона и лютеинизирующего гормона и уровни пролактина были значительно повышены в группе вальпроата натрия. Не было возможных отличий в уровне этих гормонов между пациентами из группы леветирацетама (n = 20) и контрольной группы. Показатели морфологической патологии спермы были значительно выше в группе вальпроата натрия, чем в контрольной группе, но существенно не отличались между группой леветирацетама и контрольной группой. Коэффициент подвижности сперматозоидов был значительно ниже в группе вальпроата натрия, чем в контрольных группах, а также в группе леветирацетама. Пациенты группы вальпроата натрия и леветирацетама имели более низкие показатели по вопросам 1, 2 и 3 упрощенной анкеты Международного индекса эректильной функции, чем пациенты группы контроля, но не имели существенного различия в вопросах 4 или 5. Общие показатели по индексу эректильной функции были значительно ниже вальпроата натрия и леветирацетама. Авторы заключили, что лечение вальпроатом натрия в разной степени негативно влияет на репродуктивную эндокринную функцию, параметры спермы и половую функцию.

В работе S. Zhao с соавт. был проведен метаанализ влияния вальпроевой кислоты на фертильность у мужчин [32]. Поиск литературы производился с помощью электронных баз данных до декабря 2017 года. Уровни репродуктивных факторов, лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона, глобулина, связывающего половой гормон, тестостерона, дегидроэпиандростерона сульфата и андростендиона у пациентов мужского пола с эпилепсией, которых лечили вальпроатами, сравнивали с показателями здоровых лиц группы контроля с помощью стандартизированной средней разницы с 95% доверительными интервалами. Авторами идентифицировано шесть публикаций с общим количеством 316 пациентов. Было обнаружено, что уровни фолликулостимулирующего гормона (р = 0,039) и тестостерона (р = 0,038) в группе больных, леченных вальпратами, были значительно снижены, по сравнению с контрольной группой. Наблюдался рост уровней глобулина, связывающего половой гормон (р = 0,197), дегидроэпиандростерона сульфата (р = 0,126) и андростендиона (р = 0,086), а снижение лютеинизирующего гормона (р = 0,075) у пациентов с эпилепсией не достигло статистической значимости (р > 0,05). Авторами сделан вывод, что вальпроевая кислота может привести к значительному снижению уровня фолликулостимулирующего гормона и тестостерона и в определенной степени может изменить концентрацию лютеинизирующего гормона, дегидроэпиандростерона сульфата, глобулина, связывающего половой гормон, и и андростендиона, что может способствовать репродуктивной дисфункции у пациентов мужского пола при эпилепсии. Авторы также отмечают, что клиническим неврологам желательно соблюдать осторожность при назначении вальпроевой кислоты в репродуктивном возрасте пациентам мужского пола с эпилепсией.

В исследовании M. Ceylan с соавт. оценивались результаты монотерапии леветирацетамом 26 мужчин с недавно диагностированной эпилепсией [33]. Пациентов разделили на две группы, в зависимости от того, какие приступы они имели – парциальные или генерализованные. Оценивались результаты анализов спермы до и после лечения и уровни половых гормонов в сыворотке крови (фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона, тестостерона, эстрадиола, пролактина). Также регистрировались максимальная доза, суточная доза и продолжительность лечения для каждого человека. Сравнивались результаты до и после лечения, изучалась корреляция между параметрами спермы и уровнем полового гормона и продолжительностью лечения и дозой. Было обнаружено, что уровень половых гормонов до и после лечения существенно не отличался. Общее количество спермы, процент нормальной морфологии и функционального количества спермы, оцененных после лечения, оказались значительно ниже для обеих групп, по сравнению со значениями до лечения (р < 0,05). Была умеренная корреляция между суточной дозой и уменьшением функционального количества спермы (r=0,41; p=0,034). Авторами сделан вывод, что лечение леветирацетамом у впервые диагностированных больных эпилепсией ухудшает параметры спермы без изменения уровня половых гормонов в первые несколько месяцев лечения, и эти результаты требуют дальнейшего изучения, а также могут влиять на выбор противоэпилептического препарата у мужчин с эпилепсией.

Изучалось также влияние на фертильность у мужчин окскарбазепина, относительно нового противоэпилептического препарата, кетопроизводного карбамазепина, сходного по структуре с карбамазепином [34]. В то же время, окскарбазепин имеет отличный от карбамазепина метаболизм: вместо окисления большая часть подлежит восстановлению и, возможно, не индуцирует оксидативную ферментативную систему CYP [35]. В ранних работах было продемонстрировано, что замена карбамазепина на окскарбазепин приводит к нормализации эндокринного и метаболического функционирования [36]. В то же время, известно, что в высоких дозах окскарбазепин может также индуцировать ферменты CYP [37].

В работе D. Wu с соавт. исследовали влияние антиэпилептических препаратов (окскарбазепина, леветирацетама и ламотриджина) на качество спермы, половые функции и половые гормоны у взрослых мужчин с эпилепсией [38]. Индивидуальное лечение было назначено случайным образом для 38 недавно диагностированных взрослых пациентов – мужчин с эпилепсией. Качество спермы и половые гормоны измеряли до лечения и через 6 месяцев после приема лекарства. Анкетирование проводилось с помощью Международного индекса эректильной функции – 5 и диагностического инструмента – Шкалы самооценки преждевременной эякуляции для оценки половой функции с последующим сравнением со здоровыми добровольцами, а также между самими пациентами до и после лечения. Общее количество спермы, скорость движения вперед, выживаемость и количество спермы в группе эпилепсии были ниже, чем у здоровых лиц из группы контроля (P < 0,05). Скорость движения вперед и выживаемость спермы после лечения окскарбазепином были значительно выше, чем до лечения (P<0,05). Все параметры спермы после приема леветирацетама и ламотриджина показали возможные тенденции к улучшению, но без существенной статистической разницы. Не было выявлено существенного различия в сексуальной функции между пациентами с эпилепсией и контрольной группой, а также до и после лечения тремя различными противоэпилептическими препаратами. Не было обнаружено вероятной разницы в уровнях половых гормонов в группе больных эпилепсией до лечения, по сравнению со здоровыми из группы контроля или при сравнении результатов до и после лечения тремя различными противоэпилептическими препаратами. Уровень фертильности у пациентов с эпилепсией значительно ниже, чем у здоровых лиц из группы контроля (Р < 0,05). Авторами сделан вывод, что качество спермы у мужчин с эпилепсией снижается еще до начала лечения. Противоэпилептические препараты (окскарбазепин, леветирацетам и ламотриджин) не оказывают существенного влияния на половую функцию и половые гормоны, а окскарбазепин может улучшить такие показатели спермы, как скорость движения вперед и выживаемость.

В исследовании Ocek с соавт. оценивалось влияние монотерапии карбамазепином и вальпроатом натрия на половую функцию, половые гормоны и показатели спермы у пациентов мужского пола с эпилепсией [39]. В общей сложности 59 пациентов – мужчин с эпилепсией, из которых 30 были на монотерапии вальпроатом натрия, а 29 – на монотерапии карбамазепином, были включены в исследование. Была создана контрольная группа из 30 здоровых мужчин. У исследуемых изучались уровни лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона, пролактина, свободного тестостерона, эстрадиола, связывающего половой гормон глобулина и соотношение биоактивного тестостерона / биоактивного эстрадиола / биоактивного тестостерона / лютена. Во всех группах проводился анализ спермы и тест на эректильную дисфункцию. В результате исследования было обнаружено, что уровни эстрадиола и дегидроэпиандростерона сульфата были выше в группах вальпроата и карбамазепина, по сравнению с контрольной группой (р<0,001 и р=0,014 соответственно). Снижение уровня свободного тестостерона в группе вальпроата было статистически значимым (р=0,038). Не было выявлено никакой существенной разницы в уровнях лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона и глобулина, связывающего половой гормон (р > 0,05). Соотношения биоактивного тестостерона / биоактивного эстрадиола были низкими как в группе вальпроата, так и в группе карбамазепина (р < 0,001 и р < 0,001 соответственно), тогда как соотношение биоактивного тестостерона / лютеинизирующего гормона было низким только в группе карбамазепина (р = 0,033). При анализе спермы объем и количество нормальных сперматозоидов оказались значительно ниже у пациентов, получавших противоэпилептические препараты, по сравнению с контрольной группой (р<0,05). Не было отличий между группами в показателях аномальной морфологии спермы. Было обнаружено, что показатели эректильной дисфункции были значительно ниже в группах вальпроата и карбамазепина (р<0,001). Авторами сделан вывод, что терапия вальпроатом или карбамазепином может привести к нарушению регуляции половых гормонов, сексуальной дисфункции и изменениям спермы у пациентов мужского пола с эпилепсией и что это необходимо учитывать при подборе противоэпилептических препаратов у молодых мужчин.

В исследовании Mohamed с соавт. оценивалось влияние монотерапии вальпроатом, по сравнению с леветирацетамом, на репродуктивные функции у недавно выявленных мужчин, больных эпилепсией [40]. Это сравнительное исследование включало 50 больных с недавно диагностированной эпилепсией. Все пациенты подлежали общему и неврологическому обследованию, допплерографической ультрасонографии яичка, анализу уровня половых гормонов в сыворотке крови до и после лечения и анализу спермы. Контрольный пункт повторной оценки после лечения определяли, если прошло 8 недель после последнего приступа. Исследование включало две группы: I группа – 25 пациентов, принимавших вальпроаты; II группа – 25 пациентов, принимавших леветирацетам. Не было выявлено статистически значимой разницы между группами по поводу их базовых характеристик. В группе I на контрольной точке после лечения было выявлено значительное снижение лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормона и значительное повышение уровня сывороточного пролактина. В параметрах спермы наблюдалось значительное понижение всех измеряемых элементов. Во II группе уровень полового гормона в сыворотке крови существенно не изменился после лечения, но показатели анализа спермы значительно уменьшились по всем параметрам. При сравнении между двумя группами наблюдалось значительное снижение концентрации спермы среди больных II группы со значительным снижением нормальной морфологии спермы среди больных I группы. Авторами сделан вывод, что и вальпроаты, и леветирацетам оказывают неблагоприятное влияние на сперму мужчин, больных эпилепсией, а вальпроаты еще и неблагоприятно влияют на уровни половых гормонов.

Результаты исследования R. S. Calabro с соавт. относительно влияния окскарбазепина на фертильность мужчин противоречивы, поскольку базируются на недостаточном количестве наблюдений [41].

Целью квазиэкспериментального исследования М. Mazdeh с соавт. была оценка влияния противоэпилептических препаратов на гормональную и сексуальную функцию у мужчин с эпилепсией [42]. В исследование были включены пациенты с эпилепсией в возрасте от 18 до 50 лет, которые дали согласие на участие в нем, были женаты и сексуально активны. Метод последовательного отбора проб применялся для отбора участников исследования. Подходящий размер выборки для исследования был рассчитан с помощью программного обеспечения STATA. Исследование было проведено на 69 субъектах мужского пола с диагнозом генерализованной или очаговой эпилепсии и 23 здоровых мужчинах. Субъекты контрольной группы отвечали по возрасту пациентам с эпилепсией. Пациенты с эпилепсией были разделены на три группы по 23 человека в каждой, получали монотерапию вальпроатом натрия, карбамазепином и леветирацетамом соответственно. Критериями исключения были наличие эндокринных нарушений, таких как сахарный диабет, заболевания щитовидной железы или гипоталамо-гипофизарная дисфункция, депрессивного расстройства или другого психического расстройства, анатомических дефектов яичек, включая варикоцеле или кисту сперматоцеле, злоупотребление алкоголем, история гормональной терапии и любое другое системное нарушение. Уровень лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона, свободного тестостерона и глобулина, связывающего половой гормон, оценивали у всех участников исследования на начальном этапе и через 6 месяцев. Половую функцию оценивали по Международному индексу эректильной функции. В начале исследования половые функции и половые гормоны были почти одинаковы в контрольной группе и в группах с эпилепсией (p > 0,05). Через 6 месяцев показатели значительно снижались у больных эпилепсией, по сравнению с контрольной группой. Худшие показатели половой функции наблюдались у пациентов, получавших вальпроат натрия, тогда как прием леветирацетама имел наименьшие отрицательные последствия. Все критерии сексуальной функции, кроме сексуального влечения, были ниже у пациентов, получавших вальпроат натрия, по сравнению с контрольной группой (р<0,05). Сравнение средних значений показало значительную разницу между вальпроатом натрия и леветирацетамом во всех оцениваемых доменах. Авторы сделали вывод, что леветирацетам является препаратом выбора для сексуально активных пациентов, по сравнению с другими обычными противосудорожными препаратами.

Сравнительная оценка влияния противоэпилептических препаратов на уровне половых гормонов и фертильность мужчин представлена в табл.

Подытоживая факты, приведенные выше, можно утверждать, что существует относительная недостаточность информации относительно влияния противоэпилептических препаратов на фертильность у мужчин, что обуславливает необходимость проведения в будущем исследований, направленных на изучение влияния этих препаратов именно на фертильность мужчин, а не только женщин. При назначении противоэпилептических средств, в свою очередь, необходимо учитывать их влияние на фертильность у мужчин, предпочитая препараты с наименьшим негативным влиянием, вроде леветирацетама, ламотриджина и окскарбазепина.

Выводы

1. Из широко используемых в настоящее время противоэпилептических препаратов наиболее изученное влияние на фертильность у мужчин имеет вальпроевая кислота, действующая негативно на половые функции и обычно не рекомендуемая большинством исследователей для назначения мужчинам репродуктивного возраста, а также подросткам.
2. Существует потребность в обобщении уже существующих данных и последующих масштабных мультицентровых исследованиях, направленных на изучение влияния ряда противоэпилептических препаратов на фертильность у мужчин.
3. При назначении противоэпилептических средств пациентам мужского пола с эпилепсией необходимо учитывать их эффект на фертильность, предпочитая препараты с наименьшим негативным влиянием на гормональный фон и половые функции.

Конфликт интересов. Не заявлен.

«Международный неврологический журнал», 2020.