Что нужно знать о эпилепсии
пациентам и специалистам
По данным ВОЗ, более 50 млн человек во всем мире страдают эпилепсией, причем около 40% из них — женщины. Эпилепсия среди лиц женского пола во время беременности наблюдается в 3–4 случаях на тысячу беременных и является одной из сложных неврологических проблем в этот период.
Содержание
Ведение таких пациенток требует особого внимания и соблюдения специальных рекомендаций. Наличие стабильной ремиссии не менее двух лет — одна из глобальных предпосылок для физиологической беременности (Crawford et al., 1999). Стратегии лечения женщин любого возраста нуждаются в тщательном внимании. Препаратами выбора должны быть лекарственные средства с высоким профилем безопасности и эффективности.
Для полного понимания особенностей лечения эпилепсии у лиц женского пола следует иметь четкое осознание различий клинического течения болезни и физиологических свойств организма.
В подростковом возрасте (в период пубертата) у лиц женского пола наблюдается нестабильность клинической картины заболевания. Крайне важно на этом этапе учесть особенности прогнозирования течения болезни, учитывая не только медикаментозное лечение, но и прибегая как к учебным мерам по расширению осведомленности подростка, так и психотерапевтическим вмешательствам для минимизации психоэмоциональных ситуаций (Betts et al., 1998).
Сложности в лечении эпилепсии у женщин кроются еще и в том, что множество дополнительных факторов в той или иной степени влияют на патогенез заболевания. Так, с одной стороны, на менструальный цикл и репродуктивную функцию оказывает влияние само заболевание, а с другой – медикаментозное лечение. Кроме того, физиологические изменения женского организма могут обусловливать клинику эпилепсии, в том числе и приступы. Эстрогены и прогестероны изменяют судорожный порог: прогестерону характерен противоконвульсивный эффект, а как рост уровня эстрогена способствует появлению приступов (Logothesis et al., 1959; Herzog et al., 2001). К тому же, обязательно следует учитывать наличие коморбидных состояний, особенно синдрома поликистозных яичников, который встречается у 4-19% пациентов. К сожалению, статистика относительно его распространенности среди больных эпилепсией женщин пока отсутствует, однако исследователи утверждают, что его частота достаточно высока в указанной категории лиц (Lobo et al., 1995). Упомянутый сопутствующий синдром является очень важным фактором, поскольку может приводить к гиперандрогении (увеличенному уровню тестостерона), ановуляторным менструальным циклам и ожирению, что существенно сказывается на общем состоянии здоровья женщины. Синдром поликистозных яичников чаще наблюдают при лечении солями вальпроевой кислоты, особенно когда указанную группу препаратов назначали девушкам до 20-летнего возраста (Isojarvi et al., 1997). Патогенетический механизм развития указанного синдрома у женщин с эпилепсией ассоциируется с увеличением уровня лютеинизирующего гормона.
Гормональные нарушения у лиц женского пола могут приводить к видоизменению клинической картины эпилепсии. Существует даже такая форма, как катамениальная эпилепсия. Указанное заболевание рассматривается как особая форма эпилепсии у женщин, в случае возникновения которой дебют болезни происходит в период менархе или сразу после стабилизации менструального цикла, и в дальнейшем ассоциируется с менструальным циклом (Zahn et al., 1999). Катамениальная эпилепсия появляется у 12% женщин с эпилепсией. Особенностями ее клинической картины являются приступы дважды в месяц: в предменструальный период и во время овуляции (Crawford et al., 2005).
Для лиц репродуктивного возраста, принимающих противозачаточные средства с эстрогеном, определены рекомендации по коррекции дозировки противоэпилептических лекарств, поскольку их одновременный прием приводит к снижению концентрации обоих препаратов в плазме крови (Isojarvi, 1998).
При планировании беременности важно учитывать тератогенность лекарственных средств, а также следует информировать пациентку о возможных рисках и вероятности наследования данного заболевания. В этот период рекомендуется принимать фолиевую кислоту и витамин К, а также назначать, если это возможно, менее допустимую, однако эффективную дозу противоэпилептического препарата, предпочитая монотерапию. Последние данные исследований в этой области свидетельствуют, что наиболее тератогенными, по сравнению с другими антиконвульсивными средствами, являются соли вальпроевой кислоты (Crawford et al., 2005).
Всем матерям, страдающим эпилепсией, рекомендовано грудное кормление новорожденных, поскольку концентрация противоэпилептического препарата в грудном молоке при кормлении грудью значительно меньше, чем в случае трансплацентарной передачи от матери к плоду.
В период менопаузы до 40% женщин испытывают ухудшение течения эпилепсии, однако у 27% женщин симптомы заболевания, наоборот, улучшаются, а у трети не наблюдаются никакие изменения клинической картины. Гормональная заместительная терапия ассоциирована с увеличением частоты приступов в период менопаузы. Ухудшение симптоматики, как правило, наблюдают у больных катамениальной эпилепсией. В частности, в период менопаузы у женщин во всех возрастных категориях отмечают рост риска остеопороза, остеомаляции, и, соответственно, увеличение случаев частоты переломов (Crawford et al., 2005).
Вышеупомянутые физиологические особенности женского организма обуславливают необходимость особого внимания при менеджменте лечения эпилепсии в указанной популяции и тщательном подборе соответствующих лекарственных средств. Так, препаратами, подтвердившими высокую эффективность и хороший профиль безопасности, являются ламотриджин и леветирацетам.
Ламотриджин — препарат первой линии терапии при идиопатической генерализованной и парциальной эпилепсии, он также может быть рекомендован пожилым людям (Panayiotopoulos, 2005; Karcerski et al., 2005). Указанное средство достаточно широко применяют в разных странах из-за его хорошей переносимости и значительно менее выраженного побочного действия (French, 2004). Согласно рекомендациям Национального института здравоохранения и усовершенствования медицинского обслуживания (NICE, 2012), ламотриджин является препаратом первой линии терапии для детей с 2-х лет, подростков и беременных женщин, поскольку он оказывает положительное влияние на когнитивную сферу и психоэмоциональное состояние пациента.
В сравнительном обзоре негативного влияния противоэпилептических препаратов на аномалии развития плода было отмечено, что средняя частота аномалий при приеме любого антиконвульсанта составляет 4,2% (Morrow et al., 2006). При применении вальпроатов указанный риск составляет 6,2%, ламотриджина – 3,2%, при комбинированном лечении несколькими противоэпилептическими препаратами – 6,0%. У женщин с эпилепсией, не проходивших лечение, в целом, риск аномалий плода был 3,5%. Таким образом, ламотриджин оказывает наименьшее тератогенное влияние среди всех противоэпилептических препаратов, и его уровень не превышает такового в случае отсутствия лечения вообще. В этом исследовании был проанализирован дозозависимый эффект и выявлена прямая связь между дозировкой антиконвульсанта и тератогенностью. Наименьший тератогенный риск наблюдался при приеме ламотриджина в дозе 200 мг/сут, он составлял 1,9%. При превышении указанной дозировки риск возникновения аномалий плода возрастал до 5,4%.
Следует также учитывать изменение концентрации ламотриджина в период беременности, поскольку гормональные изменения и увеличение массы тела приводят к снижению концентрации препарата в крови беременной женщины. Кроме того, существуют также определенные отличия в зависимости от триместра беременности. Так, клиренс препарата растет в течение беременности и достигает максимума на 32 неделе. В частности, в этот период выведение препарата может быть в 3 раза выше, чем в начале беременности (Adab, 2006). Поэтому назначение ламотриджина в период беременности – наиболее оптимальный вариант, сравнивая с другими противоэпилептическими препаратами. Причем важным фактором остается соблюдение по возможности монотерапии и назначения минимально допустимой дозы для достижения стабильного уровня препарата в плазме крови. Одним из особых преимуществ ламотриджина является отсутствие действия на гормональный фон женщины, ведь среди больных эпилепсией нарушение гормонального фона возникает значительно чаще, чем в общей популяции, что проявляется расстройствами менструального цикла, гиперандрогенией, гирсутизмом, синдромом поликистозных яичников и нарушением репродуктивной системы (Bauer et al., 2002; Luef et al., 2009).
В клинических исследованиях ламотриджин, в противоположность вальпроатам, продемонстрировал отсутствие влияния на уровень половых гормонов женщины. Соответственно, у пациенток, принимавших ламотриджин, почти не наблюдали гиперандрогении, синдрома поликистозных яичников и снижения надежности оральных контрацептивов, содержащих эстроген (Betts et al., 2003).
При приеме противоэпилептических препаратов оральные контрацептивы в определенной степени играют защитную роль. Так, женщины, принимавшие вальпроаты, имели статистически достоверный риск синдрома поликистозных яичников, тогда как сочетание указанных препаратов с оральными контрацептивами существенно снижало риск данного синдрома. Однако другой медикаментозной стратегией может стать изменение препарата.
Исследователи рекомендуют как можно более тщательно относиться к применению вальпроатов у женщин, которые планируют забеременеть сейчас или в будущем, и по возможности прибегать к назначению альтернативных противоэпилептических препаратов (Betts et al. 2003; Isojärvi et al. 1993). К примеру, у лиц с первичной генерализованной эпилепсией авторы советуют назначать ламотриджин (или, в некоторых случаях, – леветирацетам).
Следовательно, в доказательных исследованиях при применении ламотриджина была выявлена минимальная тератогенность и отсутствие влияния на гормональный фон женщины.
Альтернативным препаратом, в отличие от других средств, которые используют эпилептологи, является антиконвульсант леветирацетам. Препарат является дериватом пирролидина. Он обладает уникальными фармакологическими свойствами, обусловленными особенностями его химической структуры и механизмом действия. Леветирацетам был согласован Управлением по контролю за продуктами питания и препаратами США (FDA) для лечения фокальных (парциальных) приступов. Позже в европейских странах препарат проявил свою высокую эффективность при применении больными эпилепсией с парциальными приступами в качестве монотерапии и дополнительного препарата в лечении парциальных, миоклонических и тонико-клонических приступов (Abou-Khalil et al., 2008).
В лабораторных исследованиях было установлено, что леветирацетам не оказывает тератогенное влияние даже в высоких дозах (до 1,5 мг/кг). Результаты проведенного сравнительного исследования нескольких антиконвульсантов (фенитоина, вальпроата, фенобарбитала и леветирацетама) показали, что большинство противоэпилептических препаратов, кроме леветирацетама, способствуют апоптозу (гибели) нейронов и ускоряют гибель клетки (Kim et al., 2007). Указанный препарат продемонстрировал отсутствие тератогенного действия в период беременности, поэтому его можно рекомендовать во время монотерапии у беременных, однако следует помнить о возможности снижения концентрации препарата в сыворотке крови и связанной с этим необходимости коррекции дозирования (Harden et al., 2009).
В другом исследовании, включавшем 263 беременных женщин, страдавших эпилепсией, авторы изучали риск возникновения побочных эффектов (Hunt et al. 2009). Исследуемая группа насчитывала 95 женщин, принимавших леветирацетам в моно- и политерапии во время беременности по поводу эпилепсии с фокальными приступами с и без вторичной генерализации, а также по поводу миоклонуса и генерализованных судорожных приступов в пределах идиопатической генерализованной эпилепсии. Все женщины, получавшие только леветирацетам, родили детей без серьезных врожденных аномалий развития. В общей сложности в исследуемой группе на свет появилось 249 живых новорожденных. У пяти из них обнаружили тяжелые врожденные аномалии развития, их матери принимали леветирацетам в сочетании с другим противоэпилептическим препаратом.
Mawhinney et al. (2013) проанализировали применение антиконвульсантов у беременных, где 304 женщины принимали леветирацетам в виде монотерапии и 367 – в виде политерапии с другими препаратами. Было зафиксировано только 2 случая врожденных аномалий развития при монотерапии, что составляет 0,70%, и 19 случаев в группе политерапии, что составляет 5,56%. При использовании политерапии частота аномалий развития была наименьшей в группе приема комбинированного лечения, которое включало ламотриджин, и составляло 1,77%, с вальпроатом частота была 6,90%, карбамазепином – 9,38%.
После рождения ребенка исследователи рекомендуют, несмотря на то, что препарат проникает в грудное молоко, не прекращая прием леветирацетама, начинать грудное вскармливание новорожденных (Tomson et al., 2007; Westin et al., 2008).
Важным преимуществом леветирацетама также является его положительное действие на другие неврологические и психиатрические состояния, например, аффективные и тревожные расстройства, а также отсутствие влияния на рост волос (Farooq et al., 2009). Довольно отрицательно воспринимается, особенно женщинами, появление такого побочного эффекта, как алопеция. Поэтому пациентки часто самостоятельно прекращают прием препарата или не четко соблюдают режим употребления лекарства. Выпадение волос, в большинстве случаев, возникает при применении противоэпилептических препаратов. В исследованиях эффективности леветирацетама не выявлено вышеупомянутого негативного влияния; был описан лишь один случай у женщины, принимавшей леветирацетам, однако указанный факт был зафиксирован при изменении терапии вальпроатом на леветирацетам (Zou et al., 2014).
Не менее серьезным побочным действием, ухудшающим комплаенс пациента, остается увеличение массы тела. В доказательных исследованиях было подтверждено, что леветирацетам и ламотриджин не оказывают никакого воздействия на массу тела (Ben-Menachem et al., 2007). На самом деле часто пациенты ведут малоактивный образ жизни и неправильно питаются, что может приводить к увеличению их массы тела, однако это никоим образом не связано с приемом упомянутых препаратов.
Использование леветирацетама, как и ламотриджина, не оказывает влияние на гормональный статус пациента, не способствует увеличению массы тела, а также не приводит к нарушению менструального цикла и росту риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний (Мухин и соавт., 2007).
Леветирацетам имеет благоприятный профиль применения у женщин, поскольку сочетается со всеми видами контрацепции, не имеет побочного действия в виде косметических нежелательных проявлений, не ассоциирован с развитием остеопороза, не снижает фертильность и не приводит к нейроэндокринным нарушениям, в частности аменореи, а также имеет минимальный тератогенный риск, который составляет 2,7-3,1% (Shorvon, 2010).
Таким образом, результаты проведенных исследований доказывают, что леветирацетам имеет наименьший риск возникновения врожденных аномалий плода и сопоставим с соответствующим уровнем тератогенности в общей популяции, который составляет 1-3%, а также не оказывает негативного влияния на развитие новорожденных (Жидкова и др., 2012).
Следовательно, ввиду специфичности течения эпилепсии у женщин и особенностей их физиологического состояния, рекомендации по лечению указанных лиц, безусловно, имеют характерные признаки.
Высокий профиль безопасности и высокий уровень эффективности продемонстрировали ламотриджин и леветирацетам. Учитывая их невыраженный тератогенный эффект и отсутствие негативного влияния на гормональный фон лиц женского пола, указанные препараты могут рассматриваться как действенные и безопасные средства лечения эпилепсии у женщин.
Подготовила Галина Смолий
Нейроньюз 2017 №7-8 (91)
PSYC-PIM-102017-025
к списку статей Знайти лікаря
