Выбор оптимальной противоэпилептической терапии у пациентов с эпилепсией и сопутствующими патологиями

Значительная часть пациентов с эпилепсией страдают сопутствующими заболеваниями. Тип коморбидности является важным фактором при выборе тактики лечения эпилепсии, поэтому, принимая решение о назначении противоэпилептических препаратов (ПЭП), врач должен учитывать имеющиеся сопутствующие патологии у больного, опираясь на научные доказательства. J. Ruiz-Gimenez et al. сделали обзор исследований с целью выявления научных данных о методах лечения эпилепсии у пациентов с учетом коморбидных состояний и предоставления соответствующих рекомендаций. Предлагаем вашему вниманию ключевые положения данного материала, опубликованного в издании Seizure (2010; 19: 375-382).

Значительная часть пациентов с эпилепсией страдают сопутствующими заболеваниями. Тип коморбидности является важным фактором при выборе тактики лечения эпилепсии, поэтому, принимая решение о назначении противоэпилептических препаратов (ПЭП), врач должен учитывать имеющиеся сопутствующие патологии у больного, опираясь на научные доказательства. J. Ruiz-Gimenez et al. выполнили обзор исследований с целью выявления научных данных о методах лечения эпилепсии у пациентов с учетом коморбидных состояний и предоставления соответствующих рекомендаций. Предлагаем вашему вниманию ключевые положения данного материала, опубликованного в издании Seizure (2010; 19: 375-382).

У пациентов с эпилепсией распространенность сопутствующих заболеваний, по сравнению с общей популяцией, выше. У лиц с эпилепсией в анамнезе чаще всего имеют место инсульт, сахарный диабет, болезни сердца, высокое АД, астма, хронический бронхит, язва желудка / кишечника, артрит, заболевания щитовидной железы, мигрень, болезнь Альцгеймера и рак. Вдобавок эпилепсия связана с увеличением распространенности психических расстройств, особенно тревожных состояний и депрессии (Tellez-Zenteno et al., 2005, 2007). Также сопутствующие заболевания могут являться непосредственной причиной развития эпилепсии (Ryvlin, 2006). Кроме предотвращения возникновения приступов как основных клинических целей, выявление и учет терапии коморбидных состояний также должны быть первоочередными задачами врача.

При выборе противоэпилептического лечения у пациентов с сопутствующими патологиями следует уделять особое внимание потенциальным побочным эффектам и медикаментозному взаимодействию (Elliott et al., 2009; Hinnell et al., 2010). В последнее время на фармрынке появился ряд ПЭП, многие из которых имеют улучшенный фармакокинетический профиль и переносятся лучше, чем старые ПЭП. Это делает их потенциально полезными для лиц с эпилепсией и другими сопутствующими заболеваниями (Bialer, 2006).

Несмотря на разнообразие доступных ПЭП, не были проведены систематические исследования, посвященные анализу оптимальных ПЭП для пациентов с эпилепсией и другими коморбидностями. J. Ruiz-Gimenez et al. выполнили поиск в базе данных Medline и Кокрановской библиотеке на предмет научных исследований лечения эпилепсии у лиц с сопутствующими патологиями. Для выявления доступных клинических рекомендаций, основанных на фактических доказательствах, авторы использовали информационную базу Канадской медицинской ассоциации (CMA); www.cma.ca), Национального информационного центра по рекомендациям (www.guideline.gov), Национальной библиотеки по вопросам здравоохранения (www.library.nhs.uk) и другие веб-источники.

Рекомендации по применению ПЭП у пациентов с эпилепсией и другими сопутствующими заболеваниями приведены в таблице 1.

Кардиоваскулярные заболевания

При длительном противоэпилептическом лечении пациентам с болезнями сердца следует с осторожностью применять карбамазепин (CBZ), окскарбазепин (OXC), фенитоин (PHT) и избегать их использования при нарушении атриовентрикулярной проводимости (Kaul et al., 2000). Прегабалин (PGB) целесообразно осторожно назначать лицам с сердечной недостаточностью вследствие систолической дисфункции левого желудочка (Murphy et al., 2007). В целом следует избегать ПЭП, индуцирующих ферменты, из-за многочисленных взаимодействий с лекарствами, обычно используемыми при патологиях сердца (табл. 2) (Patsalos, Perucca, 2003).

Таблица 2. Меры предосторожности при лечении ПЭП и другими часто используемыми препаратами при болезнях сердца.

Наиболее рекомендованными ПЭП являются леветирацетам (LEV), ламотриджин (LTG), топирамат (TPM) и вальпроат (VPA). Габапентин (GBP) может быть полезен в качестве дополнительной терапии.

Болезнь легких

Парентеральное использование барбитуратов, бензодиазепинов (BZD) и PHT может привести к угнетению дыхания. Поэтому у пациентов с нарушением дыхания следует контролировать частоту сердечных сокращений, дыхание и показатели оксиметрии. Парентеральное введение VPA представляет собой безопасную альтернативу (Agarwal et al., 2007; Mehta et al., 2007). LEV также эффективен в указанных клинических ситуациях (Nau et al., 2009). При длительном лечении лиц с нарушениями дыхания необходимо избегать назначения ПЭП, которые могут вызвать респираторную депрессию, например, барбитуратов и BZD. ПЭП, индуцирующие ферменты, снижают концентрацию теофиллина, способного уменьшать концентрацию CBZ и PHT (Patsalos, Perucca, 2003).

Заболевание печени

При поражении функции печени метаболизм некоторых ПЭП нарушается. Поэтому при наличии дисфункции печени важно учитывать фармакокинетику ПЭП (табл. 3). Применения фенобарбитала (PB) целесообразно избегать при ургентном лечении эпилептических приступов у пациентов с патологией печени, ведь он может вызвать или усилить печеночную энцефалопатию. BZD также могут вызвать развитие печеночной энцефалопатии, поэтому их назначают при крайней необходимости и в более низких дозах, чем обычно. Лицам с заболеванием печени VPA противопоказан из-за его гепатотоксичности, а PHT следует применять с осторожностью из-за возможной интоксикации (Ahmed, Siddiqi, 2006). LEV является наиболее рекомендованной терапевтической альтернативой у больных с патологией печени (Ramael et al., 2006; Blio et al., 2008).

Заболевания щитовидной железы

ПЭП, индуцирующие ферменты (CBZ, PB, PHT, PRM), влияют на метаболизм гормонов щитовидной железы, что приводит к снижению уровня общего и свободного тироксина. Эта модификация обычно субклиническая и изменяется на противоположную в случае отмены ПЭП, особенно у здоровых пациентов. Однако это может иметь клиническое значение у больных гипотиреозом, которые находятся на заместительной терапии (Simko, Horacek, 2007). К тому же, VPA может привести к субклиническому оборотному повышению содержания тиреотропного гормона (Vainionpaa et al., 2004). Хотя данных о влиянии ПЭП второго поколения пока не хватает, предположительно ПЭП с умеренным эффектом индукции ферментов (OXC, TPM) также действуют на гормоны щитовидной железы, тогда как ПЭП, которые не индуцируют ферменты, не влияют на них (Perucca, 2006).

Психические расстройства

У лиц с психическими расстройствами обычно чаще имеют место побочные эффекты, связанные с лечением, и нередко требуется более длительное применение ПЭП (Beavis et al., 2007). Поэтому при возможности лучше использовать монотерапию (Huber et al., 2005).

При длительном лечении следует избегать применения ПЭП с седативным эффектом или потенциальным снижением когнитивных функций в результате терапии, таких как BZD, CBZ, PB, PHT, PRM и TPM. Диазепам или мидазолам рекомендованы для ургентного лечения длительных и кластерных приступов. По возможности, целесообразно применять ПЭП, ассоциированные с более низкой частотой когнитивного дефицита, например LEV, LTG, GBP, OXC и VPA (Coppola et al., 2008). Пациентам с нарушением координации или ходьбы необходимо избегать использования CBZ, LTG, OXC, PB, PHT и PRM, с серьезными поведенческими проблемами – TPM, LEV и ZNS (Huber et al., 2005).

Для оптимизации лечения ПЭП у пациентов с сопутствующими психическими расстройствами следует учитывать следующие моменты:

1. Возможное влияние ПЭП на симптомы психических расстройств. В зависимости от типа коморбидной психической патологии некоторые ПЭП являются более действенными, чем другие (табл. 4) (Ovsiew, 2004; Brodtkorb, Mula, 2006).

Таблица 4. Оптимизация лечения у больных эпилепсией с коморбидными психическими расстройствами.

2. Фармакологические взаимодействия. ПЭП, индуцирующие ферменты, способны снижать уровень других психотропных препаратов в плазме, таких как антипсихотики, трициклические антидепрессанты (ТЦА) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), что препятствует контролю симптомов у лиц с психическими расстройствами. Взаимодействие между VPA и амитриптилином или нортриптилином может привести к увеличению концентрации этих препаратов в плазме крови до 60%, что приводит к интоксикации. Между ПЭП и литием значимого взаимодействия нет (Patsalos, Perucca, 2003).

ТЦА могут подавлять метаболизм ПЭП и вызывать развитие токсичности. То же происходит с некоторыми СИОЗС, такими как флуоксетин, пароксетин и флувоксамин, хотя они имеют лучший фармакокинетический профиль, чем ТЦА. Циталопрам, эсциталопрам, сертралин, тразодон и венлафаксин не оказывают существенного влияния на метаболизм ПЭП (Mula et al., 2004). Большинство антипсихотиков в разной степени нарушают метаболизм ПЭП в печени. Следует избегать приема клозапина пациентам с эпилепсией, в то время как оланзапин, кветиапин и рисперидон обычно не нуждаются в коррекции дозы, даже если применять их в комбинации с ПЭП, индуцирующими ферменты (Brodtkorb, Mula, 2006).

Также следует учитывать общие побочные эффекты, которые могут быть усугублены под влиянием медикаментозного взаимодействия. СИОЗС способны вызывать развитие гипонатриемии, поэтому их следует применять с осторожностью в сочетании с CBZ или OXC (Ovsiew, 2004).

3. Потенциальный эпилептогенный эффект антидепрессантов и антипсихотиков. Обычно эпилептогенный риск низкий при лечении ТЦА, СИОЗС и антипсихотиками. Минимальным он является при использовании этих препаратов в терапевтическом диапазоне с медленным титрованием дозы и избеганием сложных комбинаций. Исключения составляют такие антидепрессанты как амоксапин, мапротилин, бупропион, и некоторые антипсихотики – клозапин и хлорпромазин, имеющие более высокий эпилептогенный риск (Mula et al., 2004).

Когнитивные нарушения

Когнитивные нарушения вследствие снижения функционального резерва мозга или дегенеративных заболеваний на фоне ПЭП могут усиливаться. Прежде чем начинать лечение, важно оценить когнитивное состояние пациентов, особенно пожилого возраста. Среди ПЭП, оказывающих наибольший негативный эффект на когнитивные функции – BZD, PB, PRM, несколько меньше – PHT, TPM, в меньшей степени влияют LEV, LTG, PGB, GBP. В целом, применение препаратов в высоких дозах и комбинированная терапия усиливают вредный потенциал ПЭП с точки зрения когнитивного функционирования (Hommet et al., 2008).

Инсульт

Традиционные ПЭП, такие как BZD, CBZ, PHT, PB и VPA, по разным причинам являются менее рекомендованными препаратами для больных после инсульта. Имеются данные о задержке функционального восстановления в результате их использования у пациентов с инсультом (Naidech et al., 2005). Кроме того, эти ПЭП могут значительно взаимодействовать с салицилатом и пероральными антикоагулянтами.

Такие ПЭП как LEV, LTG, GBP, OXC и TPM, вероятно, не взаимодействуют с антиагрегантами или антикоагулянтами и не влияют на функциональный прогноз после инсульта (Patsalos, Perucca, 2003). Изучение влияния LEV и GBP у лиц, перенесших инсульт, показало их эффективность и безопасность у этой когорты больных (Kutlu et al., 2008; Belcastro et al., 2008). У пациентов пожилого возраста с эпилепсией после инсульта LTG и GBP более действенны, чем CBZ (Rowan et al., 2005).

Опухоли головного мозга

У пациентов с опухолями головного мозга следует учитывать фармакологические взаимодействия ПЭП, цитотоксических препаратов и кортикостероидов (табл. 5). Также у таких больных необходимо контролировать переносимость ПЭП из-за высокой частоты побочных эффектов. Сообщалось о тяжелых кожных реакциях у пациентов, которым проводили облучение головного мозга, при применении CBZ, PHT или PB (Van Breemen et al., 2007). PHT для внутреннего введения представляет собой вариант выбора в острых клинических ситуациях.

Ответ больных на лечение обычными ПЭП варьирует: 70, 51 и 44% лиц с опухолью мозга, получавших CBZ, PHT и VPA соответственно, имели стойкие судороги (Wick et al., 2005). В проспективных исследованиях с участием пациентов с опухолью мозга LEV продемонстрировал хорошую эффективность и переносимость в режиме монотерапии (Lim et al., 2009). В обсервационном исследовании среди лиц с глиомой самый высокий уровень ответа на лечение был получен при применении комбинации VPA и LEV (Van Breemen et al., 2009).

Подготовила Елена Коробка