Цереброваскулярные заболевания и деменции: современные взгляды на диагностику и лечение симптоматической эпилепсии у пожилых людей

Определено, что эпилепсия — одно из самых распространенных заболеваний нервной системы у пожилых людей, занимает 3-е место после цереброваскулярных заболеваний и деменций.

МІЖНАРОДНИЙ НЕВРОЛОГІЧНИЙ ЖУРНАЛ
Практикуючому неврологу /To Practicing Neurologist/ Том 16, № 3, 2020

УДК 616.853:542.231.2 DOI: 10.22141/2224-0713.16.3.2020.203450

Литовченко Т.А., Пасюра И.М.
Харьковская медицинская академия последипломного образования, г. Харьков, Украина

В последние десятилетия наблюдается неустанное старение населения, особенно в странах с высоким уровнем доходов. Так, в США пожилые люди (т.е. люди старше 65 лет) являются наиболее быстрорастущей категорией населения. Эпидемиологические исследования показали, что заболеваемость эпилепсией значительно выше у пожилых людей, чем в любой другой возрастной группе.

Например, в 1995 году в США примерно 181 000 человек заболели эпилепсией, 68 000 из них были старше 65,4 года. Заболеваемость эпилепсией высока в педиатрической когорте, снижается у молодых людей, но начинает расти после 55 лет. Показатели распространенности заболевания среди пожилого населения в США составляют примерно 1,5%, что значительно выше, чем у молодых людей, — примерно 0,5%. Высокие показатели эпилепсии у пожилых также были зарегистрированы в других развитых странах. В Финляндии число пожилых людей с эпилепсией в настоящее время больше, чем в педиатрической когорте, это изменение произошло всего несколько десятилетий назад.

Определено, что эпилепсия — одно из самых распространенных заболеваний нервной системы у пожилых людей, занимает 3-е место после цереброваскулярных заболеваний и деменций.

Годовая заболеваемость эпилепсией составляет 85 случаев на 100 000 для людей в возрасте 65–69 лет, 159 на 100 000 — старше 80 лет, 80,8 на 100 000 человек — во всех возрастных группах.

Недавнее эпидемиологическое исследование показывает, что среднегодовая заболеваемость эпилепсией у пожилых людей в возрасте 65 лет и старше составляет до 240 на 100 000. Почти 25% всех новых случаев эпилепсии происходит у пожилых людей. Было прогнозировано, что к 2020 году число случаев эпилепсии у пожилых людей будет составлять половину всех новых случаев этого заболевания.

Структура гериатрической эпилепсии неоднородна и включает:

• эпилепсию с началом в более раннем возрасте (< 60–65 лет), продолжающуюся до старости;
• эпилепсию new onset у пожилых людей (с манифестом после 60–65 лет).

Эпилепсия, особенно эпилепсия позднего возраста, существенно влияет на качество жизни пожилых людей и увеличивает нагрузку на ресурсы здравоохранения и общество.

Существует огромное количество проблем при эпилепсии у пожилых людей, начиная уже с установления диагноза, назначения лечения и социально-экономических аспектов.

Эпилепсия была концептуально определена в 2005 году как расстройство головного мозга, характеризующееся стойкой предрасположенностью к возникновению эпилептических приступов. С практической точки зрения, это означает наличие двух неспровоцированных приступов с промежутком времени > 24 часа друг от друга. Международная противоэпилептическая лига (ILAE) приняла рекомендации целевой группы по изменению практического определения при ряде особых обстоятельств, не отвечающих критерию двух неспровоцированных приступов. Целевая группа предложила, чтобы эпилепсия считалась болезнью головного мозга, которая будет определяться при любом из следующих условий: 1) по крайней мере, два неспровоцированных (или рефлекторных) приступа, развивающихся с промежутком > 24 часа друг от друга; 2) один неспровоцированный (или рефлекторный) приступ и риск его дальнейшего повторения, подобный общему риску рецидива (по меньшей мере, 60%) после двух неспровоцированных приступов, в течение следующих 10 лет; 3) диагностированный синдром эпилепсии.

Эпидемиологические исследования показали, что люди с определенными состояниями, такими как инсульт или опухоль мозга, имеют высокую вероятность возникновения последующих приступов после начального иктального события, а лечение таких больных после одного приступа, скорее всего, уменьшит количество лиц, которые будут иметь следующий приступ. Именно к такой категории больных и относятся пожилые больные.

ILAE выделила 4 категории эпилепсии (генетическая, структурная, метаболическая, неизвестная причина) в соответствии с этиологией заболевания. Эти конкретные причины соотносятся с возрастными группами; разные возрастные группы, как правило, имеют разные причины эпилепсии.

Эпилепсия, впервые возникающая у пожилых людей (new onset), в основном, является следствием накопленных повреждений мозга и других вторичных факторов. К наиболее распространенным этиологическим факторам new onset эпилепсии у пожилых людей относятся цереброваскулярные заболевания, нейродегенеративные заболевания с когнитивным нарушением, внутримозговые опухоли и черепно-мозговые травмы. Обычно этиологические факторы можно выявить у почти 50% пациентов пожилого возраста.

Этиология new onset эпилепсии у лиц пожилого возраста (Shasha Liu, Weihua Yu, Yang Lü, 2016):

• Цереброваскулярные заболевания – 30–50%;
• первичные нейродегенеративные заболевания – ~10-20%;
• черепно-мозговая травма – 10–20%;
• опухоли мозга – 10–30%;
• от 1/3 до 1/2 случаев эпилепсии имеют неизвестную причину.

Но, следует отметить, что острый симптоматический приступ, являющийся вторичным следствием метаболических или токсических нарушений у пожилых людей, нельзя назвать эпилепсией.

Цереброваскулярные заболевания

Инсульт и другие цереброваскулярные заболевания являются важнейшими факторами риска возникновения эпилепсии в пожилом возрасте – в 30-50% всех выявленных причин. Эпилепсия может возникнуть в момент после инсульта, а также может являться ранним клиническим проявлением цереброваскулярного заболевания. Риск развития эпилепсии в первый год после инсульта возрастает в 20 раз (табл. 1). Риск развития эпилептических приступов в течение 5 лет после первого инсульта составляет 11,5% (по разным данным, от 4 до 43%).

Сложным диагностическим фактором является то, что транзиторные ишемические атаки (ТИА) иногда приводят к фокальным приступам, картина которых сходна с симптоматикой неврологического дефицита при TИA. Главным клиническим дифференциальным признаком между ТИА и фокальным приступом может быть продолжительность происшествия. Фокальные приступы редко продолжаются более нескольких минут, тогда как ТИА – гораздо дольше, как правило, часы. Кроме того, при ТИА наблюдается неврологическая дефицитарная симптоматика (парезы, афазия и др.), а при эпилептических приступах – преимущественно избыточная.

Постинсультные приступы

Постинсультные приступы определяются как единичные или множественные приступы через обратимое или необратимое поражение головного мозга (сосудов), независимо от времени проявления после инсульта.

Классификация приступов по времени возникновения после инсульта

1. Немедленные приступы (оnset seizures) – приступы, развивающиеся в течение первых 24 часов заболевания (инсульта):
   • развиваются у 2–4,8% пациентов;
   • риск смертности в 30-дневный период увеличивается в 2 раза (Szaflarski J. et al., 2008);
   • составляют до 40% всех приступов после инсульта.
     • Ранние судороги – развиваются в течение первой недели после начала инсульта у 5-6,2% пациентов.
     • Поздние судороги – проявляются через 1-2 недели после развития инсульта у 5-7,4% пациентов.
     • Постинсультная эпилепсия развивается у 2,5% (3–4%) пациентов, перенесших инсульт.

Независимо от времени возникновения приступов после инсульта, большинство из них являются очаговыми (36%) или очаговыми с последующей генерализацией (28%); половина из них – моторные. Генерализованные судороги классифицируются как таковые при отсутствии четкой информации об очагах и при характерных нарушениях на ЭЭГ (у 1/3 пациентов). Эпилептический статус наблюдается у 1% (до 9%) пациентов с инсультом и связан с высокой смертностью (до 50%) (Velioglu et al., 2001). Эпилептический статус в раннем периоде увеличивает риск развития эпилепсии в 2–3 раза.

Независимо от времени возникновения приступов после инсульта, основными факторами повышенного риска являются: субарахноидальное кровоизлияние, большое кровоизлияние в полушарии, корковый кардиоэмболический инфаркт, нарушение сознания в острой стадии, повторный инсульт, левосторонний кортикальный инфаркт, возраст более 84 лет и молодой возраст, поражение в зоне васкуляризации средней мозговой и передней мозговой артерии с вовлечением коры, применение тромболитиков (риск 10,8-11,3% против 8% контроля). Предикторами постинсультной эпилепсии также являются visual neglect, дисфазия, подтип инсульта, степень неврологического дефицита.

Низкий риск развития эпилептических приступов наблюдается при лакунарных и вертебробазилярных инсультах.

На развитие эпилептических приступов также влияет наличие сопутствующих заболеваний (например, диабет 1-го или 2-го типа, дислипидемия, почечная недостаточность, гипертония, ишемическая болезнь сердца или инфаркт миокарда, периферические инфекции, нарушения обмена веществ, депрессия, деменция), образ жизни (курение, употребление алкоголя, наркотиков и др.), сопутствующая фармакотерапия (норадренергические блокаторы, норадренергические агонисты, бензодиазепины, блокаторы кальциевых каналов, статины, антидепрессанты и др.).

Развитие постинсультной эпилепсии проходит три стадии (рис. 1):

1. Начальное поражение – инсульт (эпилептогенное событие).
2. Латентный период (период без приступов после инсульта, разной продолжительности).
3. Хронический период со спонтанными рецидивирующими эпилептическими приступами.

Хотя точные механизмы, лежащие в основе постинсультной эпилепсии, остаются окончательно не установленными, считают, что очаговое повреждение активирует различные сигнальные события, такие как воспаление, окисление, апоптоз, нейродегенерация, эпигенетический нейрогенез и синаптическая пластичность, которые, в результате, приводят к структурным и функциональным изменениям в нейронных сетях с устойчивой склонностью к синхронизированной гипервозбудимости и судорогам (рис. 2). Свою роль играют также генетические факторы: аллель A полиморфизма rs671 в гене, кодирующем митохондриальную альдегиддегидрогеназу 2, CD40-1С/T полиморфизм, 12SNP и функциональная сочетаемость многих генов на уровне транскриптомики были обнаружены в условиях ишемического инсульта.

Не только острые сосудистые события, но и заболевания малых сосудов могут являться наиболее частой причиной эпилепсии у пожилых людей (от 40 до 68%). Факторы риска цереброваскулярных заболеваний, такие как высокое кровяное давление, высокий уровень холестерина, кардиоваскулярная патология, могут быть связаны с эпилепсией, даже при отсутствии инсульта. Такие состояния как лейкоареоз и лакунарный инфаркт, особенно если они сопровождаются нарушением когнитивных функций, имеют значительный риск возникновения эпилепсии.

Тромбоз церебральных вен и синусов или пороки сосудов также являются факторами риска развития эпилепсии. Тромбоз церебральных вен приводит к депонированию крови в капиллярной и венозной системах, локальному отеку тканей мозга, дегенерации нервных клеток, некрозу и даже венозному инфаркту или кровоизлиянию, что со временем приводит к возникновению эпилепсии. Развитие эпилептических приступов регистрируется довольно часто, и в 10-63% случаев в острой стадии заболевания вместе с головной болью является первым симптомом заболевания. У 5,2% таких больных развивается эпилепсия.

При артериовенозных мальформациях эпилептические приступы являются вторым по распространенности клиническим симптомом и наблюдаются в 20–30% случаев. Наибольший риск составляют супратенториальные пороки больших размеров, расположенные близко к коре головного мозга. Пороки развития сосудов и каверномы, в свою очередь, могут вызвать эпилепсию, но они нечасто диагностируются у пожилых людей или у пациентов младшего возраста без сопутствующей геморрагии.

Следует заметить, что эпилепсия, в свою очередь, повышает риск развития цереброваскулярных заболеваний. Позднее начало приступов (после 60–65 лет), даже если его причиной не была цереброваскулярная патология, связано с повышением риска дальнейшего инсульта в три раза. У пациентов пожилого возраста с эпилепсией значительно больше вероятность развития инфаркта миокарда, заболевания периферических артерий, гипертонии/гипертрофии левого желудочка, повышения уровня холестерина, асимптомной ишемии и лейкоареоза. Более того, противоэпилептические препараты (ПЭП), индукторы печеночных ферментов повышают уровень липидов в сыворотке крови и других атерогенных маркеров из-за индукции цитохрома Р450 и, следовательно, могут увеличивать риск возникновения сосудистой патологии.

Опухоли головного мозга, черепно-мозговые травмы и болезнь Альцгеймера (БА) – другие наиболее распространенные причины эпилепсии у пожилых людей. Как основная причина деменции (Reitz et al., 2011), болезнь Альцгеймера изучена более подробно, и исследователи осознают ее сложную взаимосвязь с судорогами и эпилепсией. Согласно диагностическим критериям Dubois et al. (2007), вероятная БA определяется как наличие постепенного прогрессирующего объективного ухудшения эпизодической памяти, изолированного или в сочетании с другими когнитивными изменениями (например, визуально-пространственной, речевой или исполнительной дисфункцией), с поддерживающими признаками, такими как наличие патологических биомаркеров в ликворе, специфические изменения на ПЭТ-визуализации или доказанная аутосомно-доминантная мутация у ближайших родственников. Для диагностики доказанной БА необходимы либо клинические и гистопатологические данные, либо клинические данные и наличие специфических генетических мутаций, характерных для БА.

Установлено, что пациенты с БА имеют больший риск возникновения судорог, чем недементные пациенты аналогичного возраста. Распространенность приступов у больных БА колеблется в пределах 1–22%, по данным ряда исследований (Sjogren, 1952; Hesdorffer et al., 1996; Scarmeas et al., 2009), а уровень заболеваемости — 4,8–11,9 на 1000 человек в год, что в 2–6 раз выше, чем у лиц аналогичного возраста без деменции (Imfeld et al., 2013; Cheng et al., 2015). Однако остается неясным, являются ли эпилептические приступы следствием потери нейронов или они обусловлены прямым неконтролируемым повышением возбудимости. Учитывая, что пациенты с генетическими формами БА (APP, PS1 и PS2) особенно подвержены судорогам, очевидно, имеется связь между амилоидом β (Aβ) и эпилептогенностью. Особая взаимосвязь между Aβ и судорогами подчеркивается тем, что другие деменции, то есть тауропатии и синуклеопатии, как правило, не связаны с более высоким риском развития судорог, по сравнению с общей популяцией. Другие данные свидетельствуют, что сочетанное увеличение тау-белка и Aβ, как это имеет место при БА, может оказать синергетическое влияние на генерацию приступов (Roberson et al., 2011). Другим механизмом приступов при АД может быть наличие микрокровоизлияний вследствие церебральной амилоидной ангиопатии (Greenberg et al., 2010; Picco et al., 2011; Rossi et al., 2013), а также нейровоспаления (Bartfai et al.; Ravizza and Vezzani, 2006) и нейрохимические нарушения в головном мозге. Очевидно, свой вклад вносит и прием специфических противодементных препаратов, изменяющих нейрональную возбудимость.

Таким образом, болезнь Альцгеймера и другие нейродегенеративные заболевания являются факторами риска развития эпилепсии у пожилых людей.

• У пациентов со всеми типами деменций повышен риск развития эпилепсии, по сравнению с возрастной популяцией без деменции
• Первичные нейродегенеративные расстройства составляют ~10–20% всех выявленных причин эпилепсии у пожилых людей.
• Несколько факторов способствуют эпилепсии:
  • тип нейродегенеративного расстройства;;
  • тяжесть и течение процесса деменции;
  • эпилептиформные нарушения на ЭЭГ у пациентов с деменцией;
  • раса (есть свидетельства о преобладании эпилепсии у пациентов с БА — представителей афроамериканской расы).

Существует ряд факторов, осложняющих диагностику эпилепсии у пожилых людей с деменцией: сложности в сборе анамнеза, наличие периодов спутанного сознания и неадекватного поведения, которые могут имитировать или скрывать эпилептические припадки, особенно фокальные бессудорожные, значительное количество сопутствующей патологии, употребление большого количества лекарств.

В целом, риск развития судорог и эпилепсии у пациентов с болезнью Альцгеймера в 3, а иногда в 87 раз выше, чем в аналогичной возрастной популяции в целом (табл. 2). Деменция неальцгеймеровского типа повышает риск развития фокальных приступов в 11 раз и риск развития генерализованных приступов в 7 раз. Из всех неальцгеймеровских деменций пациенты с болезнью Крейцфельдта – Якоба имеют наибольший риск возникновения эпилепсии (заболеваемость составляет до 20%).

Смешанная деменция, сосудистая деменция и деменция с тельцами Леви осложняются эпилептическими приступами в очень небольшом проценте случаев (Pandis D., Scarmeas N., 2012; Hesdorffer D.C., Hauser W.A., Anne gers J.F., Kokmen E., Rocca W.A., 1996; Appel S., Chapman J., Cohen O.S., Rosenmann H., Nitsan Z., Blatt I., 2015).

Тяжесть деменции и длительность процесса также влияют на развитие эпилепсии. Так, при легкой деменции приступы развиваются у 1,5–16% пациентов, а при выраженной деменции – у 9–64%. В общем, эпилепсия может возникать на любой стадии нейродегенеративных заболеваний, но она обычно развивается через годы. Среднее время появления эпилепсии после наступления деменции – 6,8 года. Причем риск появления эпилепсии увеличивается на 11% через 10 лет и на 26% – через 15 лет от дебюта заболевания. Это может быть связано с увеличением возраста и ростом тяжести нейродегенеративного процесса. Электроэнцефалографические эпилептиформные нарушения могут появляться уже через несколько лет от клинического манифеста приступов.

Самый распространенный тип эпилептических приступов при деменциях, в частности, при БА, — фокальные с нарушением осознания (в основном, с нарушением мышления), у 55% пациентов без моторных проявлений, но могут быть и тонико-клонические генерализованные судороги, как изолированные, так и в сочетании с другими типами приступов (до 52%, по данным Mayo Alzheimer's disease registry, 1997). Редко встречается миоклоническая эпилепсия, в основном, она была описана при ранних наследственных формах БA. Миоклонические приступы часто предшествуют тонико-клоническим приступам и связаны с худшим прогнозом.

Прием препаратов для лечения деменции также является важнейшим фактором риска развития эпилепсии. Так, антипсихотические препараты, мемантин, донепезил обладают значительными проконвульсивными свойствами. С другой стороны, раннее применение ПЭП при деменциях улучшает не только прогноз развития приступов, но и течение БА (Nicastro N. et al., 2016).

Острый симптоматический приступ

Такой приступ определяется как первый приступ у лиц без эпилепсии, возникающий в тесной временной связи с острым поражением ЦНС, включая метаболические, токсические, структурные повреждения, инфекционные и воспалительные процессы. Важно отличать от провокации эпилептических приступов у больных эпилепсией. Такие приступы не диагностируются как эпилепсия. Является достаточно распространенным симптомом у взрослых, что увеличивает риск развития эпилепсии в будущем. Частота острых симптоматических приступов у пациентов старше 60 лет составляет ~100 на 100 000 человек и увеличивается с каждым последующим десятилетием. У трети пациентов с острыми симптоматическими приступами развивается эпилепсия.

Основными этиологическими факторами развития острых симптоматических приступов являются цереброваскулярные заболевания, травматические повреждения головного мозга, опухоли головного мозга, инфекция центральной нервной системы, применение ряда медицинских препаратов (антибиотики, гормональные препараты, местные анестетики, противоаритмические средства, психотропные препараты, стимулирующие препараты, барбитураты, бензодиазепины), соматические заболевания (лихорадка, гипогликемия, электролитный дисбаланс, водная интоксикация, пневмония с респираторной недостаточностью или без нее, микседема, печеночная недостаточность, почечная недостаточность), алкоголь и т.д.

Рассматривая диагноз эпилепсии, следует четко разграничить эпилептические припадки (возникают вследствие патологии мозга) и неэпилептические приступы (спровоцированные судороги), возникающие в здоровом мозге из-за изменений физиологии, например, вследствие гипоксии. Обязательно следует исключить спровоцированные судороги, прежде чем сделать вывод о том, что судороги были эпилептическими и назначить лечение.

Сложным вопросом в изучении влияния старения на эпилепсию является неоднородность этого расстройства. Механизм развития эпилепсии после инсульта значительно отличается от механизмов при болезни Альцгеймера. Даже в пределах категории инсульта геморрагический инсульт может иметь не такой механизм, как ишемический инсульт. Кроме того, существует большое количество лиц, имеющих эпилепсию неопределенной этиологии. В то же время, в стареющем мозге наблюдается ряд изменений, которые могут снизить судорожный порог и влияют на диагностику, лечение и прогноз.

Проблемы, с которыми сталкиваются пожилые люди, страдающие эпилепсией, разнообразны и сложнее, чем те, с которыми сталкиваются пациенты младшего возраста. Эти проблемы связаны с медицинскими трудностями, например, правильным диагнозом, подбором соответствующих лекарств и наличием коморбидных заболеваний, а также с социальными факторами, такими как эмоциональная нестабильность и экономические проблемы.

Следовательно, необходима всесторонняя оценка первого приступа. Необходимо получить основательную историю, сосредоточившись на событиях предыдущего дня или дней, чтобы выявить какие-либо ведущие или причинные факторы, которые могли привести к приступу. Обязательно проведение ЭКГ, чтобы исключить возможную сердечную патологию. Необходимо в максимальном объеме провести лабораторные исследования для выявления нарушения обмена веществ, а также проанализировать лекарственные средства, которые принимает пациент. Кроме того, внимание следует обратить на нелекарственные средства и биологические добавки, используемые пациентом. К сожалению, многие натуральные продукты, предназначенные для похудения или улучшения памяти, могут обладать проконвульсантными свойствами.

Обязательные нейровизуализационные исследования — КТ/МРТ.

Посредством КТ проводится скрининг на наличие внутримозговых кровоизлияний, опухолей мозга и энцефаломаляции, то есть КТ предназначена для визуализации острых изменений в острых ситуациях. Для выявления более тонких специфических изменений (изменения гиппокампа, пороки развития, глиальные опухоли) требуется МРТ, которая должна проводиться, если структурная патология не обнаружена при первичном КТ.

Электроэнцефалограмма (ЭЭГ) обязательно производится до начала лечения. Выявление интерэктальной эпилептиформной активности подтверждает эпилептический характер приступа, дает информацию о степени тяжести эпилепсии, может определить эпилептогенный участок и предоставить дополнительные подсказки к определению этиологии болезни пациента, а также сориентировать врача в прогнозе заболевания и выборе ПЭП. Лица, у которых после инсульта возникают периодические латерализованные эпилептиформные разряды (PLEDs), имеют высокий риск развития эпилептических приступов. При наличии очаговых спайков риск развития эпилептических приступов составляет 78%. ЭЭГ должна записываться с использованием ЭКГ-канала с целью выявления артефактов и исключения сердечной причины приступа.

К сложностям прилагаются также и различия между людьми, живущими в семье, лицами, проживающими отдельно, и пожилыми людьми, проживающими в медицинских учреждениях. Побочные эффекты лекарств, эффективность, абсорбция и другие факторы могут заметно различаться между здоровым человеком 93-летнего возраста, живущим независимо, и немощным человеком 68 лет.

Также существенно проблематичен выбор соответствующего ПЭП, требующий учета многих факторов. К таким факторам относятся: изменения в работе органов, повышенная восприимчивость к побочным эффектам, использование других лекарственных средств, которые могут взаимодействовать с ПЭП, и ограничения, связанные с соответствующим пациентом. Кроме того, фармацевтическое лечение у пожилых людей несет большие риски, чем у молодых людей. Кроме применения при эпилепсии, ПЭП назначают при ряде других расстройств, включая боль и психиатрические расстройства у пожилых людей. Следует помнить, что ПЭП занимают пятое место среди всех категорий медицинских препаратов по способности к нежелательным побочным реакциям. Таким образом, больные пожилого возраста нуждаются в очень внимательном подходе к диагностике эпилепсии и назначению ПЭП.

Выбор ПЭП у больных пожилого возраста

Основы ожидаемых возрастных изменений фармакокинетики были описаны много лет назад, но до сих пор не всегда учитываются при выборе ПЭП. Концентрация препарата в месте действия определяет выраженность как желаемых, так и токсических реакций. Концентрация несвязанного препарата в сыворотке крови находится в прямом равновесии с концентрацией в месте действия и обеспечивает наилучшее соотношение с реакцией на препарат. Общая концентрация препарата в сыворотке крови полезна для мониторинга терапии, когда лекарственное средство не имеет высокой степени связи с белком (менее 75%) или когда отношение несвязанного ПЭП к общей концентрации лекарства остается относительно стабильным. Возрастные физиологические изменения, наиболее влияющие на фармакокинетику ПЭП, связаны со связыванием белка и снижением функции печени, почек и кровотока. Следует отметить, что три основных ПЭП (вальпроевая кислота, фенитоин и карбамазепин) имеют высокий уровень связывания с белками и этот уровень изменяется у пожилых людей (возможно как увеличение связывания, так и изменяющее уровень свободной фракции в крови). Снижение сывороточного альбумина и повышение концентрации α1-кислого гликопротеина (AAG) у пожилых людей изменяет связывание белка с ПЭП. Значительное количество пациентов старше 65 лет имеют низкие нормальные концентрации альбумина или считаются гипоальбуминемическими.

Воздействие возраста на метаболизм печени остается окончательно не определенным, но есть данные о снижении метаболизма, что должно привести к замедлению элиминации медицинских препаратов, в частности ПЭП. Почечный клиренс является основным способом элиминации ряда новых ПЭП. Почечная емкость пожилого человека уменьшается примерно на 10% каждое десятилетие, что также приводит к снижению скорости выведения ПЭП и метаболитов.

Вероятно, с такими изменениями метаболизма связано то, что у пациентов пожилого возраста приступы часто контролируются более низкими уровнями ПЭП, чем у молодых людей. И, в то же время, побочные эффекты развиваются чаще и при более низких дозировках препаратов. Фармакокинетика основных ПЭП у лиц пожилого возраста представлена в табл. 3.

Обязательно следует отметить, что сопутствующие лекарства, принимаемые пациентами пожилого возраста, могут изменить абсорбцию, распределение и метаболизм ПЭП, тем самым увеличивая риск токсичности или неэффективности терапии (табл. 4).

Таким образом, на сегодняшний день недостаточно данных относительно клинического использования ПЭП у пожилых людей. Ввиду нехватки информации, сложно уверенно рекомендовать конкретные препараты для достижения оптимального результата. По результатам анализа ряда исследований, оптимальными препаратами для лечения эпилепсии у пациентов пожилого возраста могут быть ламотриджин (LTG) и леветирацетам (LEV).

Ламотриджин (Ламотрин) эффективен при фокальных эпилепсиях и имеет профиль эффективности и безопасности, благоприятный для пожилых людей. LTG, в основном, метаболизируется печенью посредством пути глюкуронидаций, который, в отличие от системы Р450, меньше зависит от возрастных изменений. Данные популяционного фармакокинетического исследования показали, что возраст минимально влияет на клиренс LTG. Отмена препарата вследствие побочных действий была только у 18% пациентов, в то время как KBZ отменяли у 42% (в основном, из-за кожной сыпи, сонливости, головокружения, когнитивных нарушений).

Леветирацетам (левицитам) чрезвычайно водорастворимый, что позволяет быстро и полноценно всасываться после перорального приема, действие препарата наступает очень быстро, не требуется длительного титрования дозы. LEV не метаболизируется печенью и, таким образом, не имеет нелинейной элиминации, индукции и взаимодействия с другими лекарственными препаратами. Почти не связывается с белками (< 10%), обладает благоприятным профилем безопасности, положительно влияет на когнитивные функции. При разработке LEV сначала его изучали как потенциальное средство для лечения когнитивных расстройств у пожилых людей. Препарат в настоящее время является почти идеальным ПЭП для лечения пожилых пациентов с эпилепсией, особенно тех пациентов, которые имеют другие заболевания и принимают другие лекарства. Однако, учитывая все предостережения и рекомендации по лечению эпилепсии у пожилых людей, дозы следует корректировать, в зависимости от функции почек пациента, измеренной концентрациями креатинина и леветирацетама в сыворотке крови. По данным анализа 3252 пожилых людей, участвовавших в исследованиях леветирацетама при эпилепсии и других заболеваниях, LEV хорошо переносится пожилыми людьми.

Также препаратами выбора для лечения эпилепсии у пожилых людей могут быть габапентин и прегабалин, которые также эффективны при хронических болевых синдромах. Исследования показали эффективность габапентина для лечения фокальной эпилепсии в пожилом возрасте, но до сих пор мало данных для уверенных рекомендаций.

Нами проанализированы данные наблюдений лечения эпилепсии у лиц пожилого возраста за 7 лет. Лучшую эффективность и хороший профиль безопасности показал LEV (Левицитам). 24 человека принимали LEV в среднетерапевтических дозах 1000–1500 мг/сут, 11 пациентов в низших дозах — 750 мг/сут. Препарат назначали в качестве монотерапии. За время наблюдения 3 (8,6%) пациента отказались от приема препарата из-за побочных действий (головокружение, повышенная раздражительность, бессонница), 3 (8,6%) пациента – из-за низкой эффективности, 2 (5,7%) – по экономическим причинам. У 27 (77,1%) пациентов препарат показал хорошую переносимость и эффективность:

• полный контроль приступов > 1 года – 31,4%;
• уменьшение частоты приступов > 50% – 34,3%;
• уменьшение частоты приступов < 50% – 11,4%;
• неэффективность лечения – 11,4%;
• отмена из-за побочных действий – 8,6%;
• отмена по другим причинам – 5,7%.

LTG (Ламотрин) продемонстрировал хорошую эффективность и переносимость при лечении фокальных приступов у пожилых людей. По данным 6-летнего наблюдения, препарат принимали 65 пациентов пожилого возраста, из них 28 пациентов получали монотерапию, 37 принимали Ламотрин в комбинации с препаратами вальпроевой кислоты (14 больных) или карбамазепином (23 больных). Дозы LTG у данной категории больных были несколько ниже среднетерапевтических: 100–250 мг/сут — монотерапия; 75–150 мг/сут – комбинированная терапия. Монотерапия LTG была эффективна в 46,4% случаев (отсутствие приступов в течение года/снижение частоты приступов > 50%), недостаточно эффективна в 28,6% (снижение частоты приступов > 50%). При недостаточной эффективности терапии повышение дозы препарата до 300–400 мг/сут, в ряде случаев, приводило либо к появлению побочных действий, либо не давало значительного клинического эффекта. Отмена препарата по разным объективным и субъективным причинам была у 25% пациентов (недостаточная эффективность, побочные действия, экономические причины). При применении LTG в сочетании с другими ПЭП у большинства больных нежелательные эффекты были обусловлены вторым препаратом (вальпроатом или карбамазепином). В общей сложности, LTG отменяли из-за нежелательных побочных действий в 19% случаев, но следует отметить, что при более медленном увеличении дозы препарата (на 12,5 мг каждые 10 дней в качестве монотерапии, на 12,5 мг каждые 12–14 дней — на фоне приема вальпроатов) побочных действий, в большинстве случаев, удавалось избежать.

Незначительное количество наблюдений лечения эпилепсии у пожилых людей, гетерогенная группа наблюдения (разный возраст — от 65 до 81 года, разная этиология заболевания и тип приступов, длительность заболевания от 1 до 16 лет, наличие значительного количества сопутствующих заболеваний, социально-экономические аспекты и т.д.) не позволяют сделать уверенный вывод о преимуществах лечения эпилепсии в такой когорте тем или иным ПЭП. Но можно считать LEV и LTG наиболее эффективными и безопасными ПЭП у пожилых людей, особенно при наличии когнитивных нарушений и сопутствующей патологии.

Основные принципы лечения эпилепсии у людей пожилого возраста

1. Первый очаговый ранний эпилептический приступ не является обязательным для лечения, за исключением геморрагических инсультов с поражением коры, при которых возможно кратковременное лечение (не менее 6 мес.). Профилактики эпилептических приступов и эпилепсии не существует, но некоторые ПЭП снижают риск развития ранних приступов, не влияя на возможность развития эпилепсии в дальнейшем.
2. Поздние судороги после цереброваскулярного события, особенно повторные, являются показанием к лечению ПЭП – риск повторения составляет 71,5%. При возникновении даже однократных неспровоцированных судорог на фоне хронической цереброваскулярной болезни (сосудистая эпилепсия) ПЭП необходимы.
3. Первый эпилептический приступ на фоне болезни Альцгеймера и других первичных нейродегенераций является показанием к началу лечения, что не только значительно улучшает прогноз эпилепсии, но и замедляет прогрессирование когнитивной дисфункции.
4. Необходимо приложить усилия для скорейшего установления этиологии эпилепсии de novo у пожилых людей для лечения (хирургического и/или медикаментозного) основного заболевания.
5. Следует учитывать повышенную чувствительность пациентов старше 65 лет к побочным эффектам ПЭП и воздействию сопутствующих заболеваний. Необходимо учитывать взаимодействие с другими препаратами ПЭП и не-ПЭП, которые принимает больной..
6. Возможно лечение низкими дозами ПЭП (1/2, 1/3 от стандартных) с медленным увеличением дозировки и тщательным титрованием. В большинстве случаев, необходимо определение концентрации ПЭП в плазме крови.
7. Рекомендуется применение ПЭП, не ингибирующих когнитивные функции, не влияющих на метаболизм липидов, вес, не вызывающих аритмий, минимально взаимодействующих с другими препаратами. Препаратами выбора для пожилых пациентов, особенно с когнитивными нарушениями (в результате дегенеративных заболеваний, цереброваскулярных заболеваний и т.п.), должны быть леветирацетам (Левицитам) и ламотриджин (Ламотрин), по возможности, в качестве монотерапии.
8. Необходимо учитывать фармакоэкономические и социальные аспекты.

Конфликт интересов. Не заявлен.

Список литературы находится в редакции.

UA-LAMO-PUB-052020-023