Особенности постинсультной эпилепсии и потенциальные методы терапии

Инсульт как серьезная клиническая проблема для здравоохранения во всем мире является третьей ведущей причиной смертности и первой причиной инвалидности в развитых странах. Данные о распространенности постинсультной эпилепсии (ПИЭ) противоречивы, но, по последним эпидемиологическим исследованиям, она составляет примерно 10% всех эпилепсий и 55% впервые диагностированных приступов среди пожилых людей. Рост частоты ПИЭ, по сравнению с предыдущими годами, объясняется глобальным процессом старения населения, увеличением продолжительности жизни и улучшением диагностики эпилептических приступов в возрасте от 65 лет.

Л.Б. Марьенко, д. мед. н., профессор кафедры неврологии Львовского национального медицинского университета имени Даниила Галицкого, руководитель Львовского областного противоэпилептического центра.

Факторы риска развития ПИЭ

По данным метаанализа 2020 г. на основе изучения результатов 30 исследований с включением 26 045 инсультных больных, значимыми факторами риска ПИЭ являются младший возраст пациентов, геморрагический компонент инсульта, поражение коры и ранние постинсультные эпилептические припадки [2].

Известно, что инсульт и эпилепсия имеют двустороннюю связь: не только инсульт является этиологическим фактором эпилепсии, но и первые эпилептические припадки в пожилом возрасте (и даже раньше – после 40 лет) втрое повышают риск развития инсульта [3]. Зачастую эти первые приступы уже являются проявлением хронических цереброваскулярных заболеваний.

Такую же двустороннюю корреляцию инсульт и ПИЭ имеют с когнитивными расстройствами. Есть доказательства, что когнитивные функции, уровень функционального дефицита и инвалидности у лиц с ПИЭ хуже, чем у больных после инсульта без эпилептических приступов [4]. Развитие деменции у пациентов с поздней эпилепсией обусловлено, в основном, не эпилептическим процессом, а наличием болезни мелких сосудов как этиологии эпилепсии, а также сосудистыми факторами риска (курение, сахарный диабет, артериальная гипертензия и дислипидемия) [5]. ПИЭ чаще возникает после тяжелых инсультов, что существенно ухудшает качество жизни пациентов, осложняет реабилитацию, а часто может стать причиной смерти [6]. Таким образом, инсульт является этиологическим фактором эпилепсии, которая, в свою очередь, – коморбидным инсульту заболеванием, и они отягощают течение друг друга.

Биомаркеры возможного развития ПИЭ

Как и при многих других неврологических заболеваниях, активно проводятся исследования по поиску биомаркеров возможного развития эпилепсии после инсульта. Так, L. Abraira et al. (2020) обнаружили, что у пациентов с более низким уровнем рецепторов TNFR-1 (фактора некроза опухоли 1-го типа) и более высоким уровнем молекул адгезии нервных клеток (NCAM) наблюдается большая вероятность раннего приступа [7]. Но биохимические маркеры пока обладают низкой надежностью. C. Bentes et al. (2018) выяснили, что существуют ранние электроэнцефалографические биомаркеры эпилепто- и иктогенеза, предусматривающие возникновение эпилепсии в течение года после инсульта независимо от клинических данных (например, асимметрия фоновой активности и появление эпилептиформной активности) [8].

Временные пределы постинсультных приступов

По данным многих клинических исследований, различают ранние (в течение семи дней от начала инсульта) и поздние (свыше семи дней после эпизода) приступы ПИЭ на основе предполагаемых патофизиологических различий [1].

Эпилептические приступы могут возникать в тесной временной связи с инсультом и/или из-за значительно большего интервала (месяцы и даже годы). Ранние приступы считаются следствием локальных метаболических нарушений, которые не всегда приводят к изменениям нейрональных сетей, но делают их эпилептогенными за счет внеклеточного накопления глутамата и метаболических изменений в нейронах [9].

Со времени внедрения Международной противоэпилептической лигой (ILAE) в 2010 г. термина «острый симптоматический эпилептический припадок» (ОСЭП), ранние приступы считаются собственно такими и не требуют установления диагноза эпилепсии. В то же время, поздние приступы возникают тогда, когда мозг приобретает склонность к эпилептическим приступам, которые становятся неспровоцированными и подпадают под критерии диагноза эпилепсии 2014 г. с необходимостью назначения антиконвульсантов [13]. Следует отметить, что в некоторых публикациях поздними приступами считаются приступы, возникающие через две недели после инсульта [10]. Возможно, это правильнее, учитывая общепринятую продолжительность острого периода инсульта от двух до трех недель.

Долгое время считалось, что существует разная степень риска рецидива для ранних и поздних приступов. Пока единодушия в оценке их прогностического значения стало гораздо меньше. Ряд авторов считает, что риск ПИЭ возрастает при наличии ранних приступов в пределах 48 ч [11]. По мнению других исследователей, которых большинство, вероятность развития ПИЭ выше при поздних приступах, ведь они, особенно в случае повторяемости, могут свидетельствовать о начале эпилепсии как таковой [12]. Подобное свидетельство изложено в рекомендациях Европейской организации инсульта (ESO, 2017): поздние приступы (> 7 дней) уже считают ПИЭ [13]. Как видим, разногласия в дефинициях еще придется преодолевать.

Возможное влияние лечения инсульта на ранние эпилептические приступы

Иногда лечение инсульта само по себе может привести к ранним эпилептическим приступам. Это касается, прежде всего, реканализационных методов, но данные о вероятности появления эпилептических приступов после процедуры противоречивы. Так, по данным F. Brigo et al. (2020), поражение коры и внутривенный тромболизис являются независимыми факторами риска развития ранних постинсультных приступов [14]. J. Naylor et al. (2018) отметили, что у пациентов, которым был проведен внутривенный или внутриартериальный тромоболизис, значительно чаще возникали ранние эпилептические приступы (4,5–12,9%), чем у тех, кто лечился традиционными средствами (2%) [15].

Однако существуют противоположные выводы. J. P. Zöllner et al. (2020), проведя ретроспективный анализ 135-117 случаев инсульта, пришли к выводу, что ни внутривенная реканализация самостоятельно, ни ее сочетание с механической тромбэктомией не привели к росту частоты ранних эпилептических приступов, по сравнению с группой контроля [16]. Таким образом, в настоящее время влияние реперфузионной терапии на частоту приступов после инсульта неясно. Ведь на животных моделях обнаружено, что тромболизис влияет на риск эпилептических приступов после инсульта, но клинические данные такой связи окончательно не подтверждают [17].

Взгляды на профилактику и терапию ПИЭ

Итак, какие существуют взгляды на профилактику ПИЭ, лечение ранних и поздних приступов после инсульта и, собственно, ПИЭ?

На сегодняшний день не существует лекарственных средств для первичной профилактики ПИЭ, как и препаратов, модифицирующих заболевание. Для их разработки необходимо более глубокое понимание механизмов, лежащих в основе превращения нервной ткани в зоне инфаркта в очаг иктогенеза или, точнее, трансформации неэпилептического мозга в эпилептический. Однако изучение эпилептогенеза у пациентов с ПИЭ имеет множество ограничений и затруднений, в связи с чем считается, что моделирование ПИЭ на животных имеет решающее значение [18]. Поэтому в современных протоколах лечения инсульта не рекомендуется использовать противоэпилептические препараты (ПЭП) для профилактики эпилепсии после инсульта [13]. В этом плане перспективнее исследования по эффективности использования статинов, которые снижают риск ранних приступов и развития ПИЭ в дальнейшем [19].

В настоящее время нет единодушного мнения относительно лечения ранних эпилептических приступов. Но на практике, если у пациента в тяжелом состоянии возник первый судорожный приступ в острейший период инсульта, вероятнее всего, будет назначен антиконвульсант. Ведь развитие эпилептического статуса возможно у 1% больных после инсульта, при этом смертность достигает 50% [20]. Чтобы предотвратить такой клинический сценарий, необходимо применение ПЭП. Поэтому, по результатам некоторых исследований, рекомендовано начинать кратковременное лечение ПЭП после нескольких ранних приступов или одного приступа в случае кровоизлияния или при геморрагической трансформации ишемического инсульта [21, 22].

В случае позднего приступа, пациент должен быть проинформирован о высоком риске развития рецидива. Рекомендуется начать длительное лечение как при структурной (предыдущее название – симптоматической) эпилепсии любой другой этиологии [6].

Хотя ПИЭ считается хорошо леченной формой эпилепсии (исчерпывающего объяснения этому факту еще не найдено), примерно 25% пациентов остаются фармакорезистентными [1]. Поэтому выбор эффективного и безопасного препарата для начальной терапии крайне важен.

Как известно, целью лечения любой формы эпилепсии является полный контроль приступов с отсутствием или минимальными побочными явлениями и хорошей переносимостью ПЭП. Лечение пациентов с ПИЭ является сложной задачей, поскольку необходимо учитывать основную этиологию, все сопутствующие заболевания, применение лекарств разных групп, возможную полипрагмазию, возрастные фармакокинетические и фармакодинамические изменения. Контроль приступов обеспечивает самостоятельность больного при отсутствии серьезного неврологического дефицита, предотвращает падения, которые в преклонном возрасте могут привести к угрожающим травмам и переломам. Поэтому всегда нужно найти «золотую середину» между пользой и риском в подборе препарата и его дозы для лиц с ПИЭ.

Дозировка ПЭП обычно меньше, чем у молодых взрослых на 1/3-1/4, поскольку эффективные дозы в этой возрастной категории могут быть токсичными для пожилых пациентов. Поэтому даже низкая плазмоконцентрация препарата у больного пожилого возраста не всегда коррелирует с его эффективностью. Лекарство, используемое в детской популяции, рассматривается как наиболее приемлемое для старшего возраста со стратегией медленного повышения дозы, начиная с самой низкой (start low, go slow).

В настоящее время нет доказательств применения какого-либо конкретного ПЭП при фармакологическом лечении ПИЭ. Для этого теоретически подходит любой препарат 1-й и 2-й линии для фокальных и вторично генерализованных приступов согласно унифицированному клиническому протоколу медицинской помощи «Эпилепсии у взрослых» (2014).

В таблице представлен унифицированный клинический протокол первичной, экстренной, вторичной (специализированной) и третичной (высокоспециализированной) медицинской помощи «Эпилепсии у взрослых».

Примечание: *Утвержденный Приказом МЗ Украины № 276 от 17.04.2014 г. – К., 2014. – 75 c.

Однако существуют некоторые ограничения при использовании препаратов для лиц пожилого возраста, в частности с ПИЭ. ПЭП, индуцирующие ферменты печени, повышают уровень липидов в сыворотке крови и другие атерогенные маркеры из-за индукции цитохрома Р450 и могут увеличивать вероятность поражения сосудов, они для использования нежелательны. Это карбамазепин, барбитураты, фенитоин (дифенин). Кроме того, карбамазепин и фенитоин не следует назначать пациентам, получающим лечение новыми антикоагулянтами (дабигатран, апиксабан), а также больным с нарушениями сердечной проводимости, аритмиями, колебанием артериального давления. К тому же, карбамазепин снижает концентрацию статинов.

Для пожилых людей наиболее приемлемы следующие ПЭП:

• вальпроаты (широкий спектр действия, быстрое титрование, эффективность при очаговых и генерализованных приступах, положительный эффект на настроение, не влияют негативно на когнитивные функции);
• ламотриджин (не оказывает негативного влияния на когнитивные функции, но имеет медленное титрование);
• леветирацетам (не влияет отрицательно на когнитивные функции, отсутствуют интеракции с другими лекарствами, почечный метаболизм).

Относительно габапентина, окскарбазепина, зонизамида и лакозамида, достаточной доказательной базы для их использования еще нет [23].

Согласно результатам исследования D. Larsson et al. (2020), у пациентов с ПИЭ показатели содержания наиболее высокие для леветирацетама и ламотриджина, а самые низкие – для карбамазепина и фенитоина [24]. Этот вывод подтверждает данные предварительного обзора рандомизированных контролируемых испытаний ПЭП для лечения ПИЭ 2018 г. относительно того, что леветирацетам и ламотриджин переносились лучше, чем карбамазепин [25].

Таким образом, лечение эпилептических приступов после инсульта можно кратковременно применять при появлении ранних приступов (с последующей переоценкой рисков отмены терапии). Обязательным является назначение ПЭП при поздних приступах, которые в настоящее время можно считать дебютом ПИЭ. Предпочтение целесообразно отдать препаратам нового поколения – ламотриджину и леветирацетаму.

Список литературы находится в редакции.