Влияние противоэпилептических лекарственных средств на когнитивное функционирование подростков, больных эпилепсией

Проблемы с познавательными способностями и академические проблемы являются распространенными нежелательными последствиями эпилепсии у детей [1, 2].

Марценковский И.А., Марценковская И.И.,
Скрипник Т.А., Макаренко Г.В.
ГУ «Научно-исследовательский институт психиатрии МЗ Украины»,
г. Киев, Украина

Проблемы с познавательными способностями и академические проблемы являются распространенными нежелательными последствиями эпилепсии у детей [1, 2].

В современной нейропсихиатрии сложились представления о том, что когнитивные нарушения у больных эпилепсией в большей степени влияют на показатели социальной адаптации, чем тяжесть и частота эпилептических приступов [3, 4].

Нейрокогнитивные нарушения у больных эпилепсией связаны со способностью приобретать и удерживать навыки и знания в течение жизни, влияют на комплаентность (расположение к лечению и способность соблюдать терапевтические рекомендации). Диагностика и оценка когнитивных нарушений позволяют прогнозировать ухудшение повседневного и социального функционирования, качества жизни, связанного со здоровьем [5].

Нейрокогнитивные нарушения могут наблюдаться до появления первых приступов, имеющих причинно-следственную связь с приемом некоторых антиконвульсантов, терапевтической рефрактерностью и прогредиентностью эпилепсий, но часто нарастают во время ремиссии эпилептических приступов на фоне эффективного лечения [1, 3, 5]. Быстрая нормализация показателей электроэнцефалограммы (уменьшение или исчезновение пароксизмальной активности), снижение частоты или полное прекращение судорожных приступов под влиянием противоэпилептических лекарственных средств (ПЭЛС) у больных эпилепсией могут сопровождаться нейропсихиатрическими нарушениями (нейрокогнитивными синдромами) с фиксационной амнезией, нарушениями исполнительных функций, расстройствами движений, расстройствами активности и внимания (синдромом Ландольта) [6, 7].

Противоэпилептические лекарственные средства могут положительно влиять на познавательные функции, но чаще вызывают когнитивные побочные эффекты.

Ни у одного ПЭЛС первого поколения (фенобарбитал, дифенин, бензонал), равно как и у антиконвульсантов второго поколения (соли вальпроевой кислоты, карбамазепин), не выявлено благоприятного влияния на когнитивное функционирование при эпилепсиях [8].

Уже в начале 80-х стало очевидным, что опасность побочных эффектов со стороны центральной нервной системы у пациентов, получающих терапию ПЭЛС первого поколения, ранее недооценивалась [9, 10]. Некоторые ПЭЛС (фенитоин, бензонал, люминал, суксилеп, гексамидин, клоназепам) даже в терапевтических концентрациях вызывают угнетение функций центральной нервной системы [5, 9, 10]. Применение фенитоина в ряде случаев приводит к нарушению функций ствола мозга и мозжечка с атаксией, дизартрией, нистагмом, диплопией [11]. По данным В.А. Карлова (2010), распространенность выраженных когнитивных побочных эффектов, приводивших к отмене лекарственных средств в течение 3 лет при лечении фенобарбиталом (22%) и фенитоином (25%), была значительно выше, чем при терапии карбамазепином (11%) и солями вальпроевой кислоты (5%) [12]. ПЭЛС первого поколения, по данным ряда исследований, могут существенно нарушать познавательные функции, вызвать задержку формирования навыков ходьбы, речевых и школьных навыков [13-18].

Новые ПЭЛС при применении в педиатрической практике связаны с низким уровнем когнитивных нарушений [18-21].

Многочисленные данные свидетельствуют о том, что пациенты, принимающие новые ПЭЛС (ламотриджин, топирамат, леветирацетам, габапентин), демонстрируют лучшие, чем при лечении традиционными ПЭЛС, результаты при выполнении нейрокогнитивных тестов и имеют лучшие показатели адаптивного функционирования [9-12, 22].

Воздействие ПЭЛС на когнитивные функции необходимо рассматривать через призму нейропсихологического полиморфизма вариантов развития, учитывать большую уязвимость мозга во время созревания и старения (потенциально чувствительных к формированию когнитивных нарушений фаз).

Внимание и исполнительные функции относятся к наиболее часто нарушаемым сферам когниции, что требует первоочередного нейропсихофармакологического мониторинга побочных эффектов ПЭЛС [10, 22].

Негативное влияние некоторых антиконвульсантов (карбамазепина, топирамата) на познавательные процессы у больных эпилепсией некоторые исследователи связывают с нарушениями концентрационной функции внимания. Когнитивные побочные эффекты карбамазепина особенно значительны у детей с умственной отсталостью, специфическими задержками развития школьных навыков, нарушениями концентрационной функции внимания и для пожилых людей с деменцией. Это хорошо объясняет ассоциированные с приемом этих ПЭЛС транзиторные поведенческие нарушения, в частности у больных эпилепсией с коморбидными расстройствами с дефицитом внимания и гиперактивностью (РДВГ) [23].

В одном из небольших контролируемых исследований было установлено, что ламотриджин может оказывать положительное воздействие на детей с эпилепсией, уменьшать симптомы коморбидного РДВГ, частоту эпилептических приступов и нормализовывать электроэнцефалограмму [24]. Некоторые эксперты считают, что терапевтические эффекты ламотриджина больше проявляются при лобных фокальных эпилепсиях [25]. Авторы аналитического обзора 2017 года утверждают, что ламотриджин и руфинамид, по сравнению с вигабатрином, топираматом, леветирацетамом, окскарбазепином, лакозамидом, эликарбазепином и перампанелом, оказывают меньшее негативное влияние на когнитивное функционирование, в частности у детей с когнитивной недостаточностью и расстройствами внимания в преморбиде [22].

Сравнительное исследование лечения фокальной эпилепсии леветирацетамом и топираматом продемонстрировало значимые расхождения влияния этих ПЭЛС на когнитивное функционирование. В группе пациентов, получавших леветирацетам, не наблюдалось изменений в когнитивной деятельности после титрования лекарственного средства; у пациентов, получавших топирамат, ухудшились показатели когнитивной и речевой скорости, кратковременной памяти. Исследователи пришли к выводу, что топирамат, в отличие от леветирацетама, может нарушать функции лобных участков мозга, ослаблять импульс-контроль, ухудшать концентрационную функцию внимания и оперативную память. Отсутствие когнитивных побочных эффектов, связанных с лечением леветирацетамом, может иметь значение при принятии решений относительно лечения пациентов с нейропсихологическим дефицитом лобных участков мозга [26].

Кроме индивидуальной толерантности, риск неблагоприятных когнитивных побочных эффектов зависит от того, в каком виде (монотерапия или политерапия) применяется ПЭЛС, от скорости титрации ПЭЛС, фазы развития мозга [22, 27-30].

По мнению экспертов, нарушения когнитивного функционирования при применении топирамата возникают преимущественно в качестве дозозависимых побочных эффектов при несоблюдении правил наращивания дозы (при быстром наращивании дозы лекарственного средства) или назначении доз, превышающих стандартные терапевтические [27-28].

ПЭЛС, когда они попадают в организм ребенка внутриутробно или при кормлении грудью, могут вызвать нарушение психического и моторного развития. Внутриутробное влияние солей вальпроевой кислоты повышает риск развития расстройств аутистического спектра (РАС), по сравнению с общей популяцией, в 3-5 раз [29]. Метаанализ случаев РАС у рожениц (5 когортных исследований, 2551 ребенок) продемонстрировал, что окскарбазепин, соли вальпроевой кислоты, ламотриджин, политерапия солями вальпроевой кислоты с вальпроатами при их применении во время беременности и грудного вскармливания статистически значительно увеличивают риск первазивного развития. Также установлено (11 когортных исследований, 1145 детей), что вальпроаты и карбамазепин + фенобарбитал + вальпроат связаны со значительно более высоким риском расстройства развития двигательных функций [30].

Тяжелые побочные эффекты ПЭЛС, связанные с воздействием на ЦНС, могут быть следствием их комбинированного применения [31, 32]. Например, тяжелые когнитивные нарушения возможны в результате образования большого количества нейротоксических 10,11-эпоксидных метаболитов карбамазепина при политерапии с солями вальпроевой кислоты, блокаторами кальциевых каналов, ламотриджином, эритромицином. Образование эпоксидов может быть связано с селективным ингибированием метаболизма карбамазепина при фармакокинетическом взаимодействии лекарственных средств. Концентрация карбамазепина в сыворотке крови, превышающая 20 мкг/мл, может привести к выраженной дисфункции ствола мозга и глубокому угнетению когнитивного функционирования [32, 33].

Преимуществом леветирацетама и топирамата следует считать низкий, по сравнению с карбамазепином и солями вальпроевой кислоты, риск лекарственных взаимодействий [32, 34, 35]. Нейротоксические эффекты карбамазепина могут проявляться и вследствие резкого повышения в крови свободной, не связанной с альбуминами, фракции лекарственного средства при дополнительном приеме пациентом лекарства, имеющего высокий уровень связывания с белками крови, например, ингибиторов обратного захвата серотонина [34, 35].

Обсуждение формализованной процедуры количественной оценки нарушений когнитивного функционирования у больных эпилепсией под влиянием терапии ПЭЛС

Существует ряд требований к шкалам, которые могут применяться для оценки нарушений когнитивного функционирования у больных эпилепсией под влиянием терапии ПЭЛС. Такие инструменты должны быть валидными для оценки отдельных познавательных нарушений; должны обеспечивать возможность оценки как собственно когнитивных функций, так и определенных аспектов психической деятельности, косвенно связанных с познавательной деятельностью, отдельными особенностями нарушений процессов ощущения и восприятия; отдельные шкалы должны иметь высокую степень корреляции между собой, обеспечивать сопоставимость результатов.

На сегодняшний день различные исследовательские центры применяют большое количество формализованных тестов для оценки когнитивных нарушений, результаты оценивания по которым практически невозможно сопоставить. Иногда после тестирования различных ПЭЛС относительно наличия или отсутствия их влияния на когнитивные функции разные исследователи получали взаимоисключающие результаты [13-28].

Рекомендуемый для контролируемых клинических исследований инструментарий должен быть достаточно вместительным, позволять не только получать общее представление о тяжести нарушений познавательных функций, но и оценивать уровни нарушений отдельных аспектов когниции; должен иметь несколько уровней сложности, что обеспечит возможность его применения для оценки пациентов с разными степенями нарушений когниции; должен иметь возможности применения в разных возрастных группах, иметь опытные и удобные для применения в контролируемых исследованиях и клинической практике модификации. Диагностический инструментарий должен быть удобным для адаптации при применении в разных странах.

Европейское агентство по оценке лекарственных средств (ЕМЕА) [36-41] рекомендует к применению в контролируемых исследованиях когнитивных функций ряд инструментов, в частности батареи тестов Luria – Nebraska, CANTAB, CogState, Cogtest. Для дальнейшего исследования острых когнитивных нарушений была отобрана Кембриджская автоматизированная батарея нейропсихологических тестов (CANTAB), для исследования хронических нейрокогнитивных нарушений — автоматизированная батарея тестов Cogtest.

CANTAB — диагностический инструментарий для нейрокогнитивного скрининга, не требующий семантической адаптации, состоит исключительно из нелингвистических (невербальных) тестов. Инструментарий может использоваться для оценки пациентов разных возрастов, имеет субтесты для оценки уровня интеллекта (IQ) у детей. CANTAB имеет несколько модификаций: для применения врачами-клиницистами и для использования в контролируемых исследованиях. Инструментарий имеет обширную базу данных пациентов, прошедших исследование [36, 37].

Cogtest — диагностический инструментарий, разработанный компанией Cognitive Therapeutics Limited, рекомендованный ЕМЕА для применения в европейском сообществе, наиболее полно отвечает стандартам, по которым проводятся клинические исследования лекарственных средств [38, 39]. Инструментарий имеет несколько модификаций, в зависимости от области применения. Методика исследования включает первичную оценку общих когнитивных способностей, в зависимости от которой определяется степень сложности последующих тестов. На основе тестирования оценивается общая скорость психических процессов, внимание, память, исполнительные функции (проблемно-решающее поведение, способность к стратегическому планированию), визуально-пространственное восприятие, скорость сенсорно-моторных реакций, а также социально-когнитивное и эмоционально-когнитивное функционирование.

Цель исследования: оценить нарушение когнитивного функционирования у больных эпилепсией подростков при терапии противоэпилептическими лекарственными средствами.

Материалы и методы

В ходе исследования были: 1) проанализированы представления украинских врачей о возможных вариантах когнитивных нарушений при эпилепсиях у подростков и их связи с терапией ПЭЛС; 2) оценены возможности применения ряда формализованных инструментов для стандартизированной оценки когнитивных расстройств, проведение их адаптации к использованию в Украине; 3) выполнена количественная оценка нарушений когнитивного функционирования у подростков, больных эпилепсией, под влиянием ПЭЛС с использованием CANTAB для нейропсихологического скрининга [36-37] и автоматизированной батареи тестов Cogtest для когнитивного скрининга [38, 39].

На первом этапе исследования были проведены полуструктурированные интервью со 160 неврологами и психиатрами из разных регионов Украины относительно их мнения о влиянии ПЭЛС на когнитивное функционирование подростков, больных эпилепсией.

В 2004-2007 годах были проанализированы интервью со 110 врачами из 24 областей Украины, Автономной Республики Крым, Киева и Севастополя. В течение 2018-2019 годов были проведены дополнительные интервью с 50 врачами из 22 областей Украины (за исключением Донецкой и Луганской) и города Киева.

Выборки врачей были репрезентативны по кадровому обеспечению каждого из регионов по критериям рандомизации: по специализации (неврология, детская неврология, психиатрия, детская психиатрия), стажу работы по специальности, месту работы (стационар или амбулатория), аттестационной категории (вторая, первая, высшая), наличию ученой степени (кандидат, доктор медицинских наук), наличию дополнительной специальной подготовки в области психиатрии для неврологов (неврологии — для психиатров), наличию специальной подготовки, опыта работы по оказанию помощи больным эпилепсией в соответствии со статистическими данными Министерства здравоохранения.

Анкетирование проводилось путем онлайн-опроса с использованием специально разработанных полуструктурированных интервью. Оценивали мнение врачей по поводу риска развития когнитивных нарушений у пациентов с эпилепсией при использовании различных антиконвульсантов и их комбинаций. Вопросы были сформулированы таким образом, чтобы можно было оценить динамику формирования когнитивных нарушений (в начале лечения, при подборе дозы, длительном использовании лекарственного средства), а также выявить и оценить факторы, которые, по мнению экспертов, могут повышать риск возникновения когнитивных расстройств (передозировка, комбинированная терапия, быстрое увеличение дозы (неправильная титрация лекарственного средства), наличие коморбидных соматических, психических, неврологических заболеваний, которые могут влиять на фармакокинетические и фармакодинамические показатели).

На втором этапе исследования в 2004—2007 и 2018—2019 годах с использованием CANTAB для нейропсихологического скрининга и автоматизированной батареи тестов Cogtest — для когнитивного скрининга оценивали у подростков, больных эпилепсией, изменения когнитивного функционирования, ассоциированные с назначением или изменением противоэпилептической терапии.

Под нашим наблюдением находились 58 подростков с впервые диагностированными эпилепсиями, которым была назначена монотерапия ПЭЛС (солями вальпроевой кислоты в дозе менее 1000 мг/сут – 5 человек, более 1000 мг/сут – 6 человек; карбамазепином в дозе менее 600 мг/сут – 4 человека, более 600 мг/сут – 15 человек; ламотриджином в дозе менее 200 мг/сут – 4 человека, более 200 мг/сут – 4 человека, топираматом в дозе менее 200 мг/сут – 4 человека, более 200 мг/сут – 4 человека, леветирацетамом в дозе менее 1000 мг/сут – 2 человека; 1000 мг/сут — 5 человек), и 11 подростков с неконтролируемыми монотерапией карбамазепином и солями вальпроевой кислоты эпилептическими приступами, которым была назначена политерапия ПЭЛС (солями вальпроевой кислоты с карбамазепином — 8 человек, солями вальпроевой кислоты с леветирацетамом — 3 человек).

На первом визите проводилась оценка когнитивных функций с использованием CANTAB и Cogtest. Исследователи, которые оценивали когнитивное функционирование рандомизированных больных, не имели доступа к информации о противоэпилептической терапии, которую получали подростки.

В первой фазе исследования у рандомизированных пациентов перед рандомизацией и каждые 10 дней в течение первого и второго месяцев лечения ПЭЛС проводили скрининг острых когнитивных нарушений с использованием CANTAB. Не завершили исследование по разным причинам 5 пациентов.

После повторной рандомизации 52 подростка продолжили участие во второй фазе исследования. В течение 10 месяцев второй фазы контролируемого исследования у включенных в исследование подростков ежемесячно с использованием Cogtest оценивали хронические когнитивные нарушения. Монотерапию солями вальпроевой кислоты в дозе менее 1000 мг/сут продолжили 2, более 1000 мг/сут – 6 человек; карбамазепином в дозе менее 600 мг/сут – 5, свыше 600 мг/сут – 6 человек; ламотриджином в дозе менее 200 мг/сут – 3, свыше 200 мг/сут – 6 человек; топираматом в дозе менее 200 мг/сут – 6, свыше 200 мг/сут – 5 человек; леветирацетамом до 1000 мг/сут — 2, свыше 1000 мг/сут — 6 человек. После повторной рандомизации политерапию карбамазепином с солями вальпроевой кислоты получали 7, леветирацетамом с солями вальпроевой кислоты – 5 подростков. В качестве контрольной группы были обследованы 30 практически здоровых людей того же пола и возраста, что и пациенты основной группы.

Полученные в первой и второй фазах исследования показатели когнитивного функционирования по CANTAB и Cogtest сравнивали с результатами оценок до назначения ПЭЛС. При сопоставлении результатов тестирования рассчитывались средние значения и среднеквадратические отличия средних значений от контрольных характеристик (SD).

Результаты

Представления врачей об ожидаемом влиянии ПЭЛС на когнитивное функционирование подростков, больных эпилепсией

Результаты полуструктурированного интервьюирования врачей относительно влияния ПЭЛС на когнитивное функционирование подростков представлены в табл. 1.

Примечания: 1-5 – варианты воздействия лекарственных средств на когнитивное функционирование по данным опроса: 1 – дозозависимые когнитивные нарушения при лечении лекарственными средствами в дозах, превышающих среднетерапевтические; 2 – дозозависимые транзиторные когнитивные нарушения, связанные с быстрым наращиванием доз; 3 — когнитивные нарушения, связанные с взаимодействием лекарственных средств при политерапии; 4 – идиосинкратические когнитивные нарушения; 5 – когнитивные нарушения отсутствуют.

Украинские врачи хорошо разграничивали острые (дозозависимые) и хронические (идиосинкратические) когнитивные нарушения, обусловленные терапией ПЭЛС. В качестве возможных предикторов идиосинкратических нарушений наиболее часто назывались умственная отсталость, специфическая задержка развития школьных навыков и расстройства аутистического спектра. В качестве предикторов развития дозозависимых когнитивных нарушений врачи указывали на наличие гиперкинетических расстройств, резидуальных проявлений перинатального гипоксически-ишемического поражения мозга, прогредиентного неврологического заболевания.

Большинство опрошенных специалистов было уверено, что если когнитивные нарушения связаны с наращиванием доз ПЭЛС, то они проявляются преимущественно дозозависимыми нарушениями памяти и внимания. Нарушение концентрационной функции внимания, по мнению опрошенных врачей, может сопровождаться усилением импульсивности, агрессивности, ухудшением социального функционирования. Быстрое наращивание доз ПЭЛС, способных вызвать седацию (карбамазепина, топирамата), у подростков с нарушениями активности и внимания может сопровождаться эмоциональной дисрегуляцией, формированием поведенческих оппозиционных расстройств.

Когнитивные нарушения, выявляемые у больных после достижения стабильной терапевтической дозы ПЭЛС, врачи, принявшие участие в анкетировании, как правило, трактовали как следствие их хронического идиосинкратического побочного действия.

Некоторые неврологи считают, что когнитивные нарушения при эпилепсии связаны не столько с приемом того или иного ПЭЛС, сколько с побочными эффектами, обусловленными взаимодействием лекарственных средств или низким качеством применяемых генерических лекарственных средств.

Некоторые психиатры убеждены, что значительная часть случаев тяжелых когнитивных нарушений при терапии эпилепсий может быть объяснена недиагностированными коморбидными расстройствами: инфантильными деменциями, депрессиями, умственной отсталостью.

Как среди неврологов, так и среди психиатров распространена точка зрения, что новые ПЭЛС имеют преимущество перед конвенционными, соли вальпроевой кислоты — перед карбамазепином, а ламотриджин и леветирацетам при длительной терапии эпилепсий не ухудшают, а в ряде случаев могут улучшать познавательные функции.

Часть врачей также считает, что топирамат при эпилептических энцефалопатиях с тяжелыми нарушениями развития когнитивных функций, в частности, синдромах Леннокса — Гасто и Веста, при достижении контроля над эпилептическими приступами и уменьшении эпилептических феноменов на электроэнцефалограмме может улучшать дальнейшие перспективы общего развития.

Результаты оценки с использованием CANTAB и Cogtest влияния ПЭЛС на когнитивное функционирование больных эпилепсией подростков

В табл. 2 представлены результаты скрининга больных эпилепсией подростков с острыми нарушениями когнитивного функционирования после различных вариантов противоэпилептической терапии.

Несмотря на небольшой объем выборки, результаты скрининга с помощью CANTAB острых когнитивных нарушений при приеме ПЭЛС у подростков, больных эпилепсией, достаточно наглядны. Полученные данные хорошо согласуются с результатами экспертных оценок врачей и литературными данными. По результатам исследования не было установлено значительных острых нарушений когнитивного функционирования при терапии ламотриджином в широком диапазоне доз и леветирацетамом — в среднетерапевтических дозах ни у одного рандомизированного подростка. Применение выше терапевтических доз леветирацетама, политерапия леветирацетамом с солями вальпроевой кислоты, терапия топираматом при соблюдении медленного режима титрации доз продемонстрировали низкий (1 из 2,5-4 случаев применения) риск возникновения острых когнитивных нарушений. Соли вальпроевой кислоты в дозе более 1000 мг/сут и карбамазепин даже в небольших дозах вызывали значительные острые когнитивные нарушения чаще (у каждого второго подростка с эпилепсией). Наиболее опасной относительно риска развития острых когнитивных нарушений была терапия карбамазепином в дозе более 600 мг в сутки и политерапия карбамазепином с солями вальпроевой кислоты. При таких вариантах терапии острые когнитивные нарушения имели место у двух из трех рандомизированных подростков.

В табл. 3 представлены результаты мониторинга больных эпилепсией с хроническими нарушениями когнитивного функционирования. Результаты мониторинга с помощью Cogtest также хорошо согласуются с результатами экспертных оценок врачей, литературными данными, и демонстрируют достаточно наглядно способность ПЭЛС вызывать хронические (идиосинкратические) нарушения когнитивного функционирования у больных эпилепсией.

Новые противоэпилептические лекарственные средства (ламотриджин и леветирацетам) по результатам нашего исследования не вызывали хронических нарушений когнитивного функционирования при применении в широком диапазоне доз у больных эпилепсией подростков. Монотерапия топираматом сопровождалась значимыми хроническими нарушениями когнитивного функционирования только у отдельных пациентов. Когнитивные побочные эффекты при длительном применении карбамазепина и солей вальпроевой кислоты были дозозависимыми.

При терапии карбамазепином в дозе до 600 мг/сут значимые нарушения имели место у каждого пятого, в дозе более 600 мг/сут – у каждого второго подростка. При лечении солями вальпроевой кислоты в дозе до 1000 мг в сутки хронических когнитивных нарушений не установлено, при применении высоких доз ПЭЛС они имели место у одного из шести включенных в исследование подростков с эпилепсией. При политерапии карбамазепином с солями вальпроевой кислоты риск побочных эффектов был самым высоким, в нашем исследовании хронические когнитивные побочные эффекты наблюдались более чем в половине случаев.

Выводы

Полученные результаты свидетельствуют о том, что при сравнительных исследованиях влияния ПЭЛС на когнитивное функционирование больных эпилепсией необходимо отдельно оценивать острые (преимущественно дозозависимые) и хронические (дозозависимые и идиосинкратические) побочные эффекты. Испытания лекарственных средств должны быть долговременными.

Необходимо проводить оценку как собственно когнитивных функций, так и аспектов психической деятельности, косвенно связанных с когнитивным функционированием, позволяющим получить данные об особенностях этих нарушений и определить индивидуальный профиль влияния каждого ПЭЛС.

Негативное влияние некоторых ПЭЛС (карбамазепина, топирамата) на познавательные процессы у больных эпилепсией может быть объяснено нарушениями концентрационной функции внимания у рандомизированных пациентов. Когнитивные побочные эффекты карбамазепина более важны у детей с умственной отсталостью, специфическими задержками развития школьных навыков, нарушениями концентрационной функции внимания.

При лечении карбамазепином, солями вальпроевой кислоты, а также при политерапии этими лекарственными средствами должен осуществляться непрерывный мониторинг влияния ПЭЛС на познавательные процессы на протяжении всего курса лечения. При терапии топираматом мониторинг воздействия на познавательные функции должен производиться на этапе титрации доз.

У детей с нарушениями активности и внимания, признаками первазивного расстройства развития наращивание доз карбамазепина, солей вальпроевой кислоты, топирамата должно происходить медленнее.

Терапия леветирацетамом и ламотриджином подростков, больных эпилепсией, не требует мониторинга когнитивного функционирования. Оценка влияния этих ПЭЛС на познавательные функции может быть рекомендована при наличии расстройств нейроразвития (специфических расстройств развития школьных навыков, гиперкинетического расстройства, расстройств аутистического спектра).

Результаты исследования позволяют рекомендовать для оценки острых когнитивных нарушений при изучении переносимости ПЭЛС шкалу CANTAB, а для оценки хронических когнитивных нарушений как побочных эффектов ПЭЛС — шкалу Cogtest.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Міжнародний неврологічний журнал. Оригінальні Дослідження. Том 16, №2, 2020