Теорія і практика застосування прегабаліну: погляд невролога, психіатра та клінічного фармаколога

Прегабалін, від початку створений для лікування епілепсії, наразі визнаний ефективним засобом для лікування нейропатичного болю та тривожних розладів. Він є препаратом першої лінії у лікуванні болю при діабетичній полінейропатії, постгерпетичній невралгії, фіброміалгії, центральному болю після спінальної травми, а також генералізованого тривожного розладу.

Дельва М.Ю.¹, Хаустова Е.А.², Зайченко А.В.²
1 Украинская медицинская стоматологическая академия, Полтава, Украина
2 Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, Киев, Украина

Delva M.¹, Khaustova O.², Zaychenko G.²
1 Ukrainian Medical Stomatological Academy, Poltava, Ukraine
2 Bogomolets National Medical University, Kyiv, Ukraine

Opinion from Neurologist, Psychiatrist and Clinical Pharmacologist

Резюме

Прегабалін, від початку створений для лікування епілепсії, наразі визнаний ефективним засобом для лікування нейропатичного болю та тривожних розладів. Він є препаратом першої лінії у лікуванні болю при діабетичній полінейропатії, постгерпетичній невралгії, фіброміалгії, центрального болю після спінальної травми, а також генералізованого тривожного розладу. Накопичуються відомості про його ефективність у лікуванні інших больових синдромів (наприклад, болю в нижній частині спини) та тривожних розладів (наприклад, соціальної фобії, тривоги на тлі інших психічних та соматичних захворювань, у тому числі COVID-19). З огляду на швидкість настання ефекту, хорошу переносимість, і навіть відсутність значних взаємодій з іншими лікарськими засобами, застосування прегабаліну як монотерапії чи комбінації з іншими препаратами має клінічну та економічну доцільність. З величезної різноманітності генериків прегабаліну уваги заслуговує Неогабін® (Acino, Швейцарія), один із небагатьох прегабалінів, які мають доведену біоеквівалентність оригінальному препарату, що підтверджує його якість та безпечність.

Ключові слова: невропатичний біль, тривога, прегабалін.

Abstract

Originally developed for the treatment of epilepsy, pregabalin is now recognized as an effective medicine for neuropathic pain and anxiety disorders. It is a first-line drug in the treatment of pain in diabetic polyneuropathy, postherpetic neuralgia, fibromyalgia, central pain after spinal trauma, and generalized anxiety disorder. There is accumulating evidence of its effectiveness in the treatment of other pain syndromes (for example, lower back pain) and anxiety disorders (for example, social phobia, anxiety associated with other mental and physical diseases, including COVID-19). Due to the rapidity of the effect onset, good tolerance, and the absence of significant drug interactions, the use of pregabalin as monotherapy or in combination with other drugs has clinical and economic feasibility. Among the huge variety of pregabalin generics, Neogabin® (Acino, Switzerland) deserves special attention, as it is one of the few pregabalins that has a proven bioequivalence to the original drug, which confirms its quality and safety.

Keywords: neuropathic pain, anxiety, pregabalin

Ритм життя сучасної людини, агресивність і стресогенність довкілля, соціальна напруженість, природні й техногенні катастрофи приносять людині страждання і роблять біль і тривогу незмінними супутниками у житті.

Біль і тривога – комплексні відчуття, які залучають емоційну, когнітивну, сенсорну, вегетативну сфери життя людини, що визначають її самопочуття та поведінку. Еволюційно біль та тривога мають важливе адаптивне значення. Тривога містить у собі неприємне напруження, неспокійне передчуття негативних подій на основі попереднього негативного досвіду. Її мета – запобігти участі людини у потенційно шкідливих та небезпечних подіях, мобілізувати фізичні та психічні сили організму для визначення та усунення потенційної загрози. Біль попереджає про пошкодження тканин, сприяє уникненню небезпечних ситуацій, збереженню життя.

Однак, як тільки сигнальна функція вичерпує себе, тривога і біль самі по собі перетворюються на пошкоджуючі фактори, які зумовлюють дезадаптацію, страждання та цілу низку супутніх станів, чим значно погіршують якість життя людини.

Біль і тривога мають високу коморбідність та взаємопотенціюють один одного. Біль викликає тривогу та інші ментальні розлади, що визначаються як «вторинний больовий афект» [1]. Тривога, у свою чергу, ускладнює емоційний аспект болю, збільшує його інтенсивність, тривалість, сприяє неефективності лікувальних заходів та хронізації болю. Таким чином, замикається хибне коло, де вторинний больовий афект посилює біль, біль підживлює занепокоєння, яке посилює вторинний больовий афект. Клінічний досвід та результати численних наукових досліджень підтверджують взаємозв'язок між болем і тривогою.

Висока коморбідність болю та тривоги, а також позитивний кореляційний зв'язок між ними робить очевидним припущення про існування загальних нейроанатомічних субстратів у системі модуляції болю та тривоги, серед яких – мигдалина, навколоводопровідна сіра речовина, енторинальна кора гіпокампа, передня поясна кора, передня частина острівця, медіальна префронтальна кора [2]. На біохімічному рівні обидва стани супроводжуються вивільненням збуджуючих медіаторів – глутамату, моноамінів, які призводять до розвитку та підтримання болю та тривоги.

У лікуванні пацієнтів, які страждають від хронічного болю, така спорідненість тривоги та болю має колосальні наслідки. У пацієнта з хронічним болем та персистуючим тривожним розладом практично неможливо визначити першопричину однієї з цих проблем [2]. У лікуванні хронічного болю пацієнти з коморбідними ментальними розладами, у тому числі тривогою, почуваються більш інвалідизованими та гірше реагують на реабілітацію [3]. Для лікування тривоги використовуються анксіолітики, здатні полегшувати болючі синдроми [4].

Для лікування ноцицептивного болю «золотим стандартом» є нестероїдні протизапальні засоби, у лікуванні нейропатичного болю використовуються антиконвульсанти – ліганди альфа 2-кальцієвих каналів, натрієвих каналів, антидепресанти, місцеві анестетики, опіоїди. Хронічні больові синдроми часто включають ноцицептивні та невропатичні механізми, що повинно враховуватися у виборі лікувальної тактики.

Прегабалін – ліганд альфа 2-σ-кальцієвих каналів, від початку створений для лікування епілепсії, наразі визнаний ефективним засобом для лікування нейропатичного болю та тривожних розладів. Враховуючи широке коло фахівців, які стикаються з вищезгаданими станами, в даній публікації ми хотіли б узагальнити наявні дані про ефективність прегабаліну в терапії нейропатичного болю та тривожних розладів. Також ми хотіли б представити експертну думку трьох фахівців у таких галузях як неврологія, психіатрія і клінічна фармакологія щодо теорії та практики використання прегабаліну.

ПРЕГАБАЛІН У ПРАКТИЦІ ЛІКАРЯ-НЕВРОПАТОЛОГА

Дельва Михайло Юрійович – доктор медичних наук, завідувач кафедри нервових хвороб з курсом нейрохірургії та генетики Української медичної стоматологічної академії, Полтава, Україна

Нейропатичний біль (НБ) – особливий вид болю, який виникає внаслідок ураження або захворювання соматосенсорної системи.

Актуальність проблеми. НБ є актуальною проблемою сучасного суспільства. Згідно з епідеміологічними дослідженнями, у загальній популяції частота НБ становить 7-10% [5-7]. Більше того, останнім часом спостерігається неухильне зростання показників поширеності НБ, що пов'язано з цілим комплексом різноманітних факторів: старінням населення, збільшенням захворюваності на цукровий діабет та поширеністю ожиріння, збільшенням частоти застосування хіміотерапевтичних методів лікування при онкологічній патології, діалізних методів лікування при нирковій недостатності та ін. [6].

Феноменологія. Особливістю НБ є досить велика різноманітність його клінічних проявів, які з часом можуть навіть відрізнятися в одного й того ж пацієнта [8]. Пацієнти описують НБ різними термінами: стріляючий, пронизливий, пекучий, колючий, тиснучий, тупий, колючий, сверблячий, відчуття шпильок або голок, відчуття удару струмом. НБ може бути як спонтанним, так і стимул-індукованим – у вигляді алодинії (біль від впливу небольових подразників) та гіпералгезії (надмірна реакція на больові подразники). Окрім самого болю, феномен НБ, у більшості випадків, супроводжується й іншими супутніми проявами – симптомами подразнення (парестезії, дизестезії), а згодом – симптомами недостатності (гіпестезія різних видів чутливості) аферентних функцій.

Класифікація. Залежно від ураженого відділу нервової системи, НБ поділяють на центральний, периферичний та змішаний [9]. Периферичний НБ переважно виникає при ураженні мієлінових Аσ- та немієлінізованих С-волокон [10]. Центральний НБ – результат дисфункції ноцицептивних та антиноцицептивних структур головного та спинного мозку [11].

Патогенез. Механізми розвитку НБ є мультифакторними, взаємообтяжливими і до сьогодні не до кінця вивченими.

Пошкодження периферичної нервової системи супроводжується порушенням експресії натрієвих, калієвих і кальцієвих каналів ноцицептивних нейронів (що призводить до спонтанних ектопічних розрядів у нервових волокнах), патологічною проліферацією та колатеральним спраутингом симпатичних нейронів (що призводить до порушень ноцицептивних нейронів) [12].

Визначальну роль у механізмах НБ відіграє феномен сенситизації – гіперзбудливості та зниження порогу активації ноцицептивної системи на різних її рівнях. Периферична сенситизація полягає у підвищенні чутливості ноцицепторів до впливу пошкоджуючих стимулів під дією різноманітних запальних субстанцій (гістаміну, серотоніну, простациклінів, лейкотрієнів, цитокінів, брадикініну) [13]. Центральна сенситизація, у більшості випадків, виникає внаслідок вторинної функціональної реорганізації нейронів спинного та головного мозку під впливом посиленої периферичної ноцицептивної аферентації, а також внаслідок дисфункції низхідних антиноцицептивних систем, і є підвищенням відповіді ноцицептивних систем на нормальні або підпорогові аферентні стимули [14].

Діагностика. Наразі у рутинній клінічній практиці розроблено безліч скринінгових інструментів для виявлення НБ, які базуються на опитувальниках або комбінації останніх із простими клінічними тестами. Кожна шкала характеризує НБ за наявністю позитивних (спонтанний біль, гіпералгезія, парестезії, дизестезії, алодинія) та негативних (гіпестезія) симптомів. Згідно із систематичним оглядом, присвяченим оцінці скринуючих інструментів НБ, найваліднішими серед них визнані Douleur Neuropathique en 4 Questions (DN4), painDETECT Questionnaire і Standardized Evaluation of Pain, чутливість та специфічність яких у діагностиці НБ становить 80% [16].

НБ може виникати при різних захворюваннях і ураженнях нервової системи: генетичних (хвороба Фабрі, Шарко – Марі), метаболічних (цукровий діабет (ЦД), фунікулярний мієлоз, ниркова та печінкова недостатність), травматичних (постампутаційний синдром), цереброваскулярних (синдром Дежерина – Руссі), онкологічних (компресійні ушкодження різних відділів нервової системи), демієлінізуючих (розсіяний склероз, гострий розсіяний енцефаломієліт), інфекційних (вірус імунодефіциту людини, хвороба Лайма), токсичних (побічні ефекти хіміотерапевтичного лікування). Однак у повсякденній клінічній практиці НБ найчастіше зустрічається при неврологічних ускладненнях ЦД та болю в нижній частині спини (БНЧС).

Хронічна дистальна симетрична сенсорна поліневропатія. У пацієнтів із ЦД показники виявлення НБ становлять 10-26% [17]. У свою чергу, при ЦД у 90% випадків НБ виникає внаслідок хронічної дистальної симетричної сенсорної поліневропатії (ХДССП) [17]. При ХДССП НБ є одним із основних симптомів: він може бути як першим проявом захворювання [18, 19], так і безпосередньою причиною, що змушує пацієнтів звернутися за медичною допомогою [20].

ХДССП дебютує ураженням пальців ніг (оскільки спочатку уражаються найдовші нервові волокна), з подальшим поширенням на стопи, а далі – у проксимальному напрямку. Коли ураження піднімається до середини гомілок, починають страждати пальці рук. Типовими скаргами пацієнтів із НБ при ХДССП є поколювання та оніміння в стопах і гомілках, яке посилюється в нічний час, на тлі якого можуть виникати стріляючий, пульсуючий та пекучий біль. У частини пацієнтів відзначається алодинія у стопах (біль при контакті зі шкарпетками, взуттям, постіллю). Важливо, що інтенсивність НБ не корелює з клінічною тяжкістю ХДССП [18]. Згодом при ХДССП розвиваються симптоми випадання чутливих функцій: знижується температурна та больова чутливість, а у тяжких випадках – глибока чутливість у стопах.

Прегабалін у лікуванні НБ при ХДССП. У зв'язку з комплексною патогенетичною основою феномену НБ, його лікування до сьогодні залишається складним завданням. Медичні фахівці найчастіше стикаються з проблемою купірування НБ у пацієнтів із ХДССП та БНЧС.

Згідно з п'ятьма найбільшими міжнародними клінічними настановами, прегабалін є препаратом першої лінії в лікуванні НБ у пацієнтів із ХДССП [28-32].

Порівняльний метааналіз результатів рандомізованих клінічних досліджень (РКД) різних препаратів у лікуванні НБ при ХДССП засвідчив, що прегабалін є найефективнішим для коригування больового синдрому [30].

Метааналіз результатів 9 рандомізованих клінічних досліджень, присвячених вивченню ефективності та безпечності прегабаліну у купіруванні НБ при ХДССП за участю понад 2 тисяч пацієнтів, продемонстрував, що дія прегабаліну розвивається вже через 2-3 доби терапії, має стійкий характер та продовжується під час усього періоду прийому препарату. У двох третин пацієнтів прийом прегабаліну був асоційований зі зниженням інтенсивності больового синдрому на 50% і більше, а також із достовірним покращенням показників якості сну та якості життя [34].

Систематичний огляд 7 РКД за участю понад 9 тисяч пацієнтів, присвячений ефективності та безпечності прегабаліну в добовій дозі 75-600 мг, виявив достовірно вищу ефективність препарату, порівняно з плацебо, у зменшенні інтенсивності спонтанного та індукованого (алодинії, гіпералгезії) болю, нормалізації показників якості сну та якості життя пацієнтів [35].

Необхідно відзначити, що ефективність прегабаліну у купіруванні НБ у пацієнтів із ХДССП є дозозалежною, чим пояснюється недостатній ефект препарату при призначенні його неоптимальних дозувань. Так, у РКД за участю 338 пацієнтів із НБ на тлі ХДССП прегабалін у добовій дозі 150 мг не відрізнявся за ефективністю від плацебо. При застосуванні прегабаліну в добовій дозі 300 та 600 мг вже через тиждень фіксувалося достовірно вираженіше зниження больового синдрому – зниження болю на 50% та більше у 48% пацієнтів у підгрупі 600 мг, у 45% – у підгрупі 300 мг та у 18% – у підгрупі плацебо, і навіть достовірне покращення показників якості сну [36].

У РКД за участю 246 пацієнтів при дозі прегабаліну 600 мг достовірно частіше відзначалося зниження інтенсивності больового синдрому на 50% і більше, порівняно з підгрупою плацебо (у 39% та 15% пацієнтів відповідно), тоді як при добовій дозі прегабаліну 150 мг показники ефективності препарату були зіставні з показниками у підгрупі плацебо [37].

В іншому РКД за участю 395 пацієнтів тільки при прийомі прегабаліну в добовій дозі 600 мг (але не 300 мг і 150 мг) підтверджене достовірно частіше зниження інтенсивності болю на 50% і більше, порівняно з підгрупою плацебо (46% та 30% відповідно) [38].

Важливим є той факт, що знеболювальна дія прегабаліну не зменшується при тривалому прийомі препарату пацієнтами з ХДССП. Наприклад, у РКД прийом прегабаліну в добовій дозі 600 мг вже через тиждень супроводжувався достовірно частішим зниженням інтенсивності болю на 50% і більше, порівняно з плацебо (35,6% проти 21,5% відповідно), і продовжувався увесь наступний період відкритої фази дослідження (більше 1 року) [39, 40].

Комбінована терапія НБ при ХДССП. У рекомендаціях Американської діабетичної асоціації в якості першої лінії у симптоматичній терапії НБ у пацієнтів з ХДССП поряд із прегабаліном вказується дулоксетин (рівень доказовості А) [41].

Згідно з Кокранівським оглядом, який включав 5 РКД із залученням 1655 пацієнтів, застосування дулоксетину при НБ у пацієнтів із ХДССП протягом 12 тижнів у різних добових дозах супроводжувалося достовірним збільшенням ймовірності зниження інтенсивності болю на 50% і більше в 1,53 раза (95% довірчий інтервал, 1,21-1,92), у порівнянні з плацебо. Причому достовірні результати фіксувалися при прийомі дулоксетину у добових дозах 40, 60 та 120 мг (які візуально не відрізнялися між собою), тоді як ефекти препарату у добовій дозі 20 мг були співставні з ефектами плацебо [32].

Різні механізми дії прегабаліну та дулоксетину можуть забезпечувати вищу клінічну ефективність їхньої комбінації при корекції НБ у пацієнтів із ХДССП, порівняно зі збільшенням доз при монотерапії. Ця гіпотеза була покладена в основу міжнародного рандомізованого подвійного сліпого дослідження COMBO-DN, у якому 804 пацієнти без терапевтичної відповіді на прегабалін у дозі 300 мг на добу або дулоксетин у дозі 60 мг на добу були рандомізовані для отримання комбінованої терапії прегабаліном/дулоксетином (300/60 мг на добу) або монотерапії цими препаратами у вищих дозах (600 мг та 120 мг на добу відповідно). Через 8 тижнів у групі комбінованого прийому препаратів спостерігалася чітка тенденція до частішого зменшення болю на 50% і більше, порівняно зі зведеними показниками в групах монотерапії прегабаліном і дулоксетином (52,1% проти 39,3%) на тлі співставного профілю безпеки [42]. Виходячи з вищесказаного, зроблено висновок про доцільність додаткового призначення дулоксетину у пацієнтів з НБ на тлі ХДССП при недостатньому ефекті монотерапії прегабаліном.

Біль у нижній частині спини. Другою за частотою причиною НБ після ХДССП є БНЧС, а саме – її хронічний варіант (тривалістю 12 тижнів та більше) [21]. У індустріально розвинених країнах БНЧС, за загальносвітовою оцінкою, входить до першої десятки станів за показниками непрацездатності [24].

Хронічний БНЧС, у більшості випадків, є змішаним, з одночасною наявністю в різних співвідношеннях ноцицептивного та нейропатичного компонентів. Систематичний огляд досліджень хронічного БНЧС засвідчив, що нейропатичний компонент у структурі больового синдрому у таких пацієнтів присутній, у середньому, в 36,6% випадків, варіюючи від 16,7% до 54,4%, залежно від методології досліджень та інструментів оцінки НБ [25]. Наявність нейропатичного компонента болю та його вираженість у пацієнтів з БНЧС залежить від багатьох факторів: конституціональних, неврологічних, ортопедичних, коморбідних, психоемоційних тощо. Так, згідно зі шкалою DN4, при БНЧС частота НБ складає 8% у пацієнтів з болем у поперековій ділянці, 15% – у пацієнтів з болем, що іррадіює у стегно, 39% – у пацієнтів з болем, що іррадіює нижче коліна, без неврологічної симптоматики, та 80% – у пацієнтів з болем, що іррадіює у стопу відповідно до ураженого нервового закінчення [26].

Як правило, у пацієнтів із хронічним БНЧС нейропатичний компонент болю виникає внаслідок хронічної ноцицептивної аферентації при подразненні больових рецепторів у дегенерованому міжхребцевому диску та інших структурах опорно-рухового апарату під впливом механічних факторів та (або) прозапальних медіаторів [26], що сприяє процесам периферичної, а потім – і центральної сенситизації (тривалість хронічного болю прямо корелює з вираженістю в його структурі нейропатичного компонента) [27]. Крім того, компресія нервових корінців та ураження задніх стовпів спинного мозку сприяють розвитку вогнищ ектопічної імпульсації.

Саме наявність нейропатичного компонента болю у пацієнтів із хронічним БНЧС сприяє їхній соціальній дезадаптації, порушує якість життя, призводить до розвитку тривожно-депресивних розладів, інсомнії, значно підвищує витрати на лікування [22, 23], тому активний пошук та виділення нейропатичного компонента болю при хронічному БНЧС є раціональним із позиції вибору оптимальної фармакотерапії у цієї групи пацієнтів.

Прегабалін у лікуванні хронічного болю в нижній частині спини. В останні роки у науковій літературі з'явилися свідчення ефективності прегабаліну у лікуванні БНЧС. У дослідженні за участю 3787 пацієнтів із БНЧС з нейропатичним компонентом застосування прегабаліну в гнучких добових дозах (150-600 мг) протягом 6 тижнів у 80% випадків супроводжувалося зниженням інтенсивності болю на 50% та більше [44].

Прийом прегабаліну пацієнтами старше 65 років з хронічним БНЧС (32 спостереження) у добовій дозі 75 мг протягом 4 тижнів у 75% випадків супроводжувався зниженням інтенсивності болю [45]. У продовженні цього ж дослідження показані порівняльний знеболюючий ефект прегабаліну з опіоїдами у вищезгаданої групи пацієнтів, а також більша ефективність прегабаліну, порівняно з опіоїдами, щодо саме нейропатичного компонента хронічного БНЧС [46].

Восьмитижневе застосування прегабаліну в добовому дозуванні 25-300 мг при хронічній БНЧС з нейропатичним компонентом вже через 4 тижні терапії супроводжувалося достовірно частішим зниженням інтенсивності болю на 50% і більше, порівняно зі стандартною терапією (39,2% проти 20,0%), а також з достовірним покращенням показників якості сну та якості життя пацієнтів [47].

Додавання прегабаліну до стандартної терапії пацієнтів із рефрактерним хронічним БНЧС (тривалість – більше 6 місяців на фоні лікування) асоціювалося із достовірно частішим зниженням інтенсивності болю на 50% і більше (61,6% проти 37,7%) та з достовірно меншою кількістю днів непрацездатності (27,8 проти 34,6), порівняно з групою пацієнтів, які не отримували прегабалін [48].

Таким чином, наразі прегабалін є препаратом вибору для купірування НБ при найчастіших нозологіях (ХДССП і БНЧС), які супроводжуються цим феноменом.

ПРЕГАБАЛІН У ПРАКТИЦІ ЛІКАРЯ-ПСИХІАТРА

Хаустова Олена Олександрівна – доктор медичних наук, професор кафедри медичної психології, психосоматичної медицини та психотерапії Національного медичного університету імені О.О. Богомольця, Київ, Україна

Тривожні розлади, в тому числі панічний розлад з агорафобією або без неї, генералізований тривожний розлад (ГТР), соціальний тривожний розлад (СТР), специфічні фобії та тривожний розлад розлуки, є найпоширенішими психічними розладами і пов'язані з величезними витратами на медичне обслуговування і більшим тягарем хвороб. Згідно з великими опитуваннями населення, приблизно 33,7% населення страждає на певний тривожний розлад протягом життя [49].

Згідно з результатами епідеміологічних досліджень, у багатьох країнах тривожні розлади більш поширені, ніж афективні розлади та розлади, пов'язані з вживанням психоактивних речовин (ПАР) [50, 51]. Систематичні огляди та метарегресії підтвердили відмінності у поширеності тривожних розладів у всьому світі, наголосили, що існує значна невизначеність в оцінках, та припустили, що поточна глобальна поширеність тривожних розладів становить 7,3% (4,8-10,9%) [52, 53], зі значним її збільшенням у країнах із низьким та середнім доходом, які зачепив конфлікт в останні 10 років [54]. Так, у постконфліктних умовах 22,1% населення страждає на депресію, тривожний розлад, посттравматичний стресовий розлад (ПТСР), біполярний розлад або шизофренію, а 9,1% населення має помірний або тяжкий психічний розлад у будь-який момент часу. Середня точкова поширеність із поправкою на коморбідність, стандартизована за віком, склала 13,0% для легких форм депресії, тривоги, ПТСР та 4,0% – для помірних форм, середня частота тяжких розладів (шизофренія, біполярний розлад, тяжка депресія, тривога та ПТС) з поправкою на коморбідність та стандартизоване за віком значення становила 5,1% [54]. Відмінності в показниках поширеності, виявлені в різних країнах та культурах, можуть бути пов'язані з відмінностями у методології, а не з культурними факторами. Крім того, безвідносно до конфліктів, оцінки поширеності ГТР протягом життя були вищими в розвинених країнах, ніж у країнах, що розвиваються, але в обох групах країн поширеність знижувалася зі збільшенням тривалості захворювання (від 7,5%, до 3% для розвинених країн і від 2,7% до 1,2% для країн, що розвиваються, від 1 місяця до 1 року відповідно). Разом із тим, клінічний профіль ГТР (вік початку, тяжкість або сталість симптомів, супутні захворювання, порушення) однаковий у всьому світі, незалежно від тривалості [55].

На відміну від генералізованої тривоги, ГТР демонструє залежність «доза – реакція» між кількістю страхів і стійкістю та тяжкістю захворювання, супутньою патологією і лікуванням. Для пацієнтів із пороговими тривожними розладами з'являється дедалі більше свідчень економічної ефективності лікування.

Висока коморбідність виявляється серед тривожних розладів і між тривожними розладами та іншими психічними розладами відповідно. Ці розлади пов'язані зі значним ступенем інвалідизації, високим ступенем звертання за медичною допомогою та величезним економічним тягарем для суспільства. Тривожні розлади найчастіше зустрічаються у жінок. У середньому віці їхня поширеність найвища [51, 53, 55].

У 2020 р. світ став свідком подій, пов'язаних зі швидким поширенням нового коронавірусу. H.A. Nasrallah, головний редактор журналу "Сучасна психіатрія" (Current Psychiatry), зазначив, що "вірусна пандемія спричинила паралельну епідемію тривоги" [56]. Спалах COVID-19 дійсно став причиною появи нових психіатричних симптомів (насамперед, тривоги) в осіб, які раніше не мали психічних розладів; погіршення стану тих, хто вже страждав на такі захворювання; дистрес у доглядальниць пацієнтів із психічними та соматичними хворобами. До того ж, пандемія COVID-19 передбачувано зумовила появу масових психологічних реакцій, таких як напруження, тривога та страх, втрата орієнтирів та планів на майбутнє, що також сприяло збільшенню загальної кількості клінічно виражених тривожних розладів [57].

Епідеміологічні дослідження можуть допомогти у плануванні програм лікування та профілактики, а також можуть допомогти нам краще зрозуміти етіологію цих захворювань. Незважаючи на те, що існують ефективні психологічні та фармакологічні методи лікування тривожних розладів, багато людей, які страждають на ці захворювання, не звертаються за лікуванням до медичних служб, а серед тих, хто користується цими послугами, високий відсоток не має правильного діагнозу або не отримує адекватного лікування [58].

Прегабалін у терапії генералізованого тривожного розладу. Стандарти доказової медицини, наведені в міжнародних клінічних рекомендаціях, для психофармакотерапії тривожних розладів у якості першої лінії рекомендують селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну (СІЗЗСН) та прегабалін [59, 60]. Так, згідно з рекомендаціями Всесвітньої федерації товариств біологічної психіатрії (World Federation of Societies of Biological Psychiatry – WFSBP), прегабалін разом із СІЗЗС та СІЗЗСН є препаратом першого вибору при ГТР [61]. У Клінічному посібнику з терапії тривожних розладів для дорослих Національної служби охорони здоров'я Великобританії окремо наголошується, що прегабалін може призначатися за відсутності терапевтичної відповіді на СІЗЗС/СІЗЗСН або як перша лінія терапії, особливо у пацієнтів з інтелектуальною недостатністю [62].

За результатами восьми рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень, прегабалін довів значну ефективність при ГТР [63-70]. Критерієм ефективності терапії є зниження сумарного балу оцінки тривоги за шкалою Гамільтона (HAM-A) на 50% і більше, порівняно з початковою. Ступінь вираженості ГТР у всіх цих дослідженнях був середнього або високого рівня (23-27 балів за HAM-A). Діапазон доз прегабаліну становив 150-600 мг/добу.

Прегабалін показав значно більшу ефективність, порівняно з плацебо, у всіх клінічних дослідженнях, за винятком дози 150 мг на добу, при прийомі якої в одному дослідженні різниця між ефектами препарату та плацебо не досягла ступеня достовірності [64]. Наприкінці дослідження зниження загального балу шкали HAM-A групи прегабаліну склало 9,24-14,7 бала, тоді як у групі плацебо – 6,82-11,7 бала. Клінічний ефект прегабаліну досягав статистично значущої відмінності від плацебо вже на першому тижні терапії [67].

Аналіз ефективності прегабаліну в різних дозах (середня доза – 270 мг на добу) у 177 пацієнтів похилого віку з ГТР (вік – старше 65 років, середній бал HAM-A – 27±4,8) продемонстрував його значну перевагу перед плацебо: зниження загального балу HAM-A у групі прегабаліну склало 12,8±0,7, у групі плацебо – 10,7±0,9 [70]. Різниця між групами ставала достовірною до кінця другого тижня лікування, і прегабалін перевершував плацебо, насамперед, за психічними, але не соматичними симптомами HAM-A (-7 і -5,6 відповідно; р = 0,044).

Метааналіз рандомізованих контрольованих досліджень не виявив різниці між різними дозами прегабаліну в діапазоні 200-600 мг на добу, хоча 150 мг асоціюється з повільнішим початком дії препарату [73]. В одному дослідженні порівнювали як низькі (150 мг), так і вищі дози (200-600 мг) прегабаліну. Виявилося, що 150 мг прегабаліну статистично достовірно не перевищували плацебо, за винятком пункту «Інсомнія», тоді як збільшення дози від 300 до 600 мг на добу не корелювало зі збільшенням рівня терапевтичної відповіді. Автори припустили, що прегабалін досягає плато в дозі 300 мг на добу, і подальше її збільшення може бути недоцільним [74].

Протирецидивна ефективність прегабаліну оцінювалася у 6-місячному плацебо-контрольованому дослідженні 624 пацієнтів з ГТР, у якому було отримано початкову клінічну терапевтичну відповідь при застосуванні фіксованої дози прегабаліну (450 мг на добу). Було виявлено, що прегабалін статистично достовірно перевершував плацебо за продовженням періоду без тривоги (p < 0,0001). До кінця дослідження через 6 місяців рецидив розвинувся у 42% пацієнтів із групи прегабаліну та у 65% пацієнтів із групи плацебо [69].

Про швидкість настання клінічно значущого ефекту прегабаліну при ГТР свідчать результати одного великого плацебо-контрольованого дослідження: прегабалін вже до четвертого дня терапії перевершував венлафаксин та плацебо за редукцією симптоматики [68]. Було підтверджено, що клінічне покращення протягом перших 2 тижнів лікування прегабаліном збільшує ймовірність клінічної терапевтичної відповіді в 5,3 раза, тоді як лише 1/4 пацієнтів, у яких до кінця другого тижня не було позитивних зрушень у стані, відповіли на терапію прегабаліном надалі [72].

Низка досліджень свідчить про здатність прегабаліну впливати одночасно на соматичні та психічні симптоми тривоги. Зокрема, результати зведеного аналізу свідчать про те, що прегабалін покращує показники шести із семи психічних симптомів (за винятком когнітивних порушень) та всіх семи соматичних пунктів шкали HAM-A [74]. Вторинний аналіз клінічних даних свідчить про те, що прегабалін ефективний щодо зниження тяжкості кардіоваскулярних, респіраторних, м'язових та гастроінтестинальних симптомів у структурі ГТР [74].

Багато пацієнтів із тривожними розладами часто скаржаться на безсоння та інші порушення сну. Аналіз клінічних даних засвідчив, що 54% пацієнтів із супутньою інсомнією середнього або тяжкого ступеня відзначили значне покращення сну при прийомі прегабаліну у дозах 300-600 мг на добу [67]. Прегабалін виявився ефективнішим за плацебо та венлафаксин за редукцією інсомнії як у молодих [63], так і у літніх пацієнтів [70].

Крім впливу на основні симптоми ГТР, прегабалін здатний редукувати симптоматику коморбідних ГТР депресивних станів легкого та середнього ступеня тяжкості [75]. Більше того, наступний вторинний (post-hoc) аналіз тяжчих депресивних станів (HAM-D > 15) дозволив зробити висновок, що прегабалін у дозі 150-600 мг на добу ефективний при депресивних синдромах різного ступеня тяжкості (від легких до тяжких). Порівняння прегабаліну (300-600 мг/добу) і венлафаксину (75-225 мг/добу) при ГТР виявило, що обидва препарати статистично достовірно (p = 0,018) перевищували плацебо за редукцією загального балу за шкалою Гамільтона для оцінки депресії HAM-D [68].

Також було зроблене пряме порівняння ефективності прегабаліну з венлафаксином, лоразепамом та алпразоламом відповідно [63, 65, 68]. Жодне з цих досліджень не виявило значної переваги препарату порівняння над прегабаліном. Більше того, середня доза прегабаліну (в середньому, 424 мг на добу) виявилася ефективнішою за фіксовану дозу венлафаксину (75 мг на добу) вже до 4-го дня лікування [68].

Було проведене цікаве дослідження щодо зміни терапевтичної тактики, коли пацієнти з ГТР не відповіли на препарати 1-ї лінії. У дослідженні пацієнти з ГТР, які не відповіли на терапію алпразоламом, були рандомізовані на 2 групи – ті, які отримують прегабалін або плацебо відповідно. Виявилося, що в групі прегабаліну спостерігалося статистично більш значуще зниження загального балу шкали HAM-A та рівня вибуття із дослідження, порівняно з плацебо [71].

Вторинний аналіз клінічних досліджень свідчить про переваги використання прегабаліну над СІЗЗС та СІЗЗСН з точки зору економічної ефективності у пацієнтів із ГТР, рефрактерним до прийому бензодіазепінів [82]. Крім того, під час 6-місячного дослідження пацієнтів із хронічним ГТР було підтверджено, що призначення прегабаліну виявилося економічно вигіднішим, ніж використання будь-якого антидепресанта або бензодіазепіну [82]. Коротка характеристика доступних РКД ефективності прегабаліну при ГТР представлена в табл. 1 [59].

Побічні ефекти, пов'язані з прийомом прегабаліну при ГТР, здебільшого оцінюються як легкі. Найчастішими побічними ефектами були [84]: сонливість (9,1-50% у групі прегабаліну та 2,3-14% у групі плацебо), запаморочення (10-49% та 5,8-50% відповідно), сухість у роті (4,5-27% та 2-10,4% відповідно) та головний біль (7,2-21,4% і 9-13% відповідно). У пацієнтів похилого віку запаморочення зустрічалося у 20,3%, а сонливість – у 13% випадків [68, 70]. Інтенсивність та частота побічних ефектів, у більшості випадків, залежать від дози препарату [76], зустрічаються переважно протягом першого тижня лікування та суттєво зменшуються на третьому тижні терапії. Значне збільшення маси тіла (від 7% і більше) зустрічалося лише у 4% пацієнтів, які приймають прегабалін [77], і частіше в осіб, які приймали понад 300 мг [78]. Огляд 42 випадків передозування прегабаліном свідчить, що серйозні ускладнення зустрічаються рідко [79].

Швидке припинення прийому прегабаліну, особливо у високих дозах, може супроводжуватися виникненням синдрому відміни у вигляді посилення тривоги, занепокоєння, дратівливості, нервовості, інсомнії та рецидивом основних симптомів ГТР [76]. Скасування прегабаліну супроводжується значно нижчим ризиком розвитку синдрому відміни, ніж у лоразепаму [80]. Більше того, у літературі зустрічаються дані про доцільність застосування прегабаліну для полегшення прояву синдрому відміни бензодіазепінів [71, 80]. Так, в одному дослідженні було виявлено, що 51,4% пацієнтам, які приймали прегабалін після поступового скасування бензодіазепінів, надалі вдалося повністю позбутися їх прийому (у групі плацебо цей показник дорівнював 37%). Також було показано, що прийом прегабаліну може полегшити прояв алкогольного абстинентного синдрому та сприяє подовженню періоду утримання від алкоголю [81].

Прегабалін та інші тривожні розлади. Серед інших тривожних розладів, для яких терапія прегабаліном має серйозну доказову базу, слід зазначити соціальну фобію. Дослідження Pande A.C. та співавт. (2004), у якому взяли участь 135 пацієнтів, що проходили лікування прегабаліном у дозах 150 мг/добу та 600 мг/добу протягом 10 тижнів, та група плацебо, продемонструвало достовірну ефективність за Шкалою соціальної тривоги Лібовітця (Liebowitz Social Anxiety Scale – LSAS) та Короткою шкалою соціальної фобії (Brief Social Phobia Scale, BSPS) тільки більшої дози препарату – 600 мг/добу. Причому найбільші відмінності з плацебо отримали за підшкалами загального страху, уникнення соціального страху та соціального уникнення шкали LSAS. Найчастішими небажаними явищами у прегабаліну, як і в інших РКД, були сонливість і запаморочення. Тяжких побічних ефектів не реєстрували [85].

Підтвердження дієвості прегабаліну при соціальній фобії отримала дослідницька група під керівництвом Greist J.H. (2011). У цьому РКД пацієнтів, які відповідають критеріям для даного розладу за DSM-IV, пролікували препаратом (450 мг/добу) курсом 10 тижнів, після чого розподілили на 2 групи, з подальшим прийомом прегабаліну або його заміною на плацебо з тривалістю прийому 26 тижнів. Отримані вченими результати були подібні до таких у попередній роботі: достовірне покращення за шкалою LSAS як за загальним балом, так і для окремих підшкал. Крім того, автори використали Опитувальник страху Маркса (Marks Fear Questionnaire – MFQ), згідно з яким також реєстрували достовірне покращення у підшкалах загальної фобії та соціальної фобії. У порівнянні з плацебо, при використанні прегабаліну частіше відзначали запаморочення (11,3% у групі активної терапії та 4,1% у плацебо) та інфекційні захворювання (21,3% та 16,4% відповідно) [86].

Тривалу ефективність прегабаліну при ГТР, соціальній фобії та панічному розладі оцінювали Montgomery S. та співавт. (2013). У дослідженні взяли участь 528 пацієнтів, які приймали препарат у гнучких дозах (150-600 мг/добу) протягом 1 року. Після лікування пацієнтів обстежили за допомогою Шкали клінічної глобальної оцінки тяжкості захворювання (Clinical Global Impression of Severity – CGI-S). За її результатами учасників відносили до тих, хто відповів на терапію (> 2 бали), і не відповів на терапію (< 2 бали). Дизайн дослідження не передбачав наявності контрольної групи. Порівняно з вихідною симптоматикою, у пацієнтів відзначали достовірне покращення. Найчастішим небажаним явищем на тлі терапії було запаморочення, яке виникло у 12,5% пацієнтів. Сонливість, збільшення ваги, головний біль та інсомнію реєстрували у 7,6%, 5,5%, 5,3% та 4,7% вибірки відповідно [87].

У систематичному огляді Kawalec P. із співавт. (2014) було зазначено, що прегабалін у дозах 450 та 600 мг/добу є ефективним та безпечним препаратом вибору для лікування соціальної фобії. Зокрема, він може використовуватися при непереносимості СІЗЗС, як додатковий препарат при лікуванні СІЗЗС або у когнітивно-поведінковій терапії [88].

При інших тривожних станах ефективність прегабаліну вивчалася не так детально, проте слід окремо відзначити ті стани, при яких його використання може бути доцільним:

1. Передопераційна тривожність. Ghai A. та співавт. (2012) отримали хороші результати в контексті зниження тривоги (Візуально-аналогова шкала – VAS) та седації у пацієнтів, які мали пройти операційне втручання [89]. Інше проспективне рандомізоване, подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження проводилося у 34 пацієнтів, які перенесли планову абдомінальну гістеректомію. Прегабалін 150 мг або плацебо (контрольна група) давали пацієнтам за 12 годин та 1 годину до операції. Шкала тривожності STAI-I (State-Trait Anxiety Inventory – I) була застосована до пацієнтів під час передопераційного огляду та за 1 годину до операції. Було виявлено, що показники STAI-I значно відрізнялися між групами прегабаліну та плацебо як на фазі премедикації, так і на постмедикаційній фазі. Дані САТ (середній артеріальний тиск) були нижчими у групі прегабаліну на 30, 40 та 75-й хвилині операції та на 1-й хвилині після операції (p < 0,05). Післяопераційний рівень болю був нижчим у групі прегабаліну. Додаткове застосування анальгетиків та споживання морфіну були нижчими у групі прегабаліну, за винятком 1-ї та 30-ї хвилин. Коли обидві групи досліджували щодо побічних ефектів, частота побічних ефектів у контрольній групі становила 29%, а в групі з прегабаліном – 10%. У цьому дослідженні було зроблено висновок про те, що прийом прегабаліну за 12 та 1 годину до операції знижує рівень передопераційної тривожності, забезпечує післяопераційну аналгезію та зменшує побічні ефекти за рахунок зменшення прийому анальгетиків. Однак автори зазначають, що для рутинного використання прегабаліну в премедикації необхідні подальші дослідження з різними дозами та більшими розмірами вибірки [90].
2. Інсомнія, спричинена тривогою. За даними, отриманими на здорових добровольцях, прегабалін здатний змінювати архітектоніку сну, збільшуючи частку відновного сну (3-я та 4-та фаза сну) [91, 92]. Крім того, відзначали збільшення загального часу та ефективності сну за Опитувальником оцінки сну (Leeds Sleep Evaluation Questionnaire – LSEQ). Загалом покращення сну реєстрували у багатьох дослідженнях із вибіркою пацієнтів із ГТР, фіброміалгією та нейропатичним болем. На думку вчених, цей ефект характерний для пацієнтів із підвищеним рівнем тривоги [93].
3. Тривога у пацієнтів із депресією. Згідно з наявними даними, прегабалін має деякі переваги перед бензодіазепінами у якості додаткової терапії при депресії у пацієнтів з високим рівнем тривоги. Зокрема, анксіолітичний ефект при такій терапії настає швидше [94]. Крім того, препарат також знижує інтенсивність симптомів депресії [95].
4. Тривога у пацієнтів із низкою інших психічних та соматичних станів. Прегабалін не тільки зменшує інтенсивність основного симптомокомплексу при фокальній епілепсії, нейропатичному болю та фіброміалгії, але й достовірно зменшує тривогу та депресію, які часто супроводжують зазначені стани [96, 97]. Це робить прегабалін препаратом першої лінії терапії для пацієнтів із цими захворюваннями, що підтверджується низкою клінічних посібників.
5. Тривога у пацієнтів із COVID-19. Згідно з практичними клінічними рекомендаціями групи експертів у галузі консультаційної психіатрії для стаціонарних пацієнтів з COVID-19 із психічними розладами, прегабалін може використовуватися у загальній схемі терапії для усунення тривоги, оскільки при його застосуванні практично відсутній клінічний ризик взаємодії з препаратами терапії COVID-19 [98].

Частина досліджень та оглядів щодо застосування прегабаліну при різних тривожних розладах представлена в табл. 2.

Прегабалін має відмінний від інших психотропних засобів механізм дії (пригнічує нейрональні кальцієві канали) та довів свою ефективність у рамках гострої й протирецидивної терапії осіб із тривожними розладами, у тому числі в якості монотерапії. Він призводить до зниження тяжкості соматичних та психічних симптомів тривоги, покращення сну та редукції супутніх депресивних станів. Також до його переваг (порівняно з антидепресантами) можна віднести швидкість настання ефекту, відсутність сексуальних порушень та значних взаємодій з іншими лікарськими препаратами [83]. Крім того, прегабалін можна використовувати як препарат 2-ї лінії терапії ГТР при недостатній ефективності СІЗЗС або СІЗЗСН: або разом з антидепресантом, або після його відміни. Дози прегабаліну, схвалені для лікування ГТР, становлять 150-600 мг/добу.

При призначенні прегабаліну слід пам'ятати про можливий ризик синдрому відміни та розвитку залежності у осіб зі зловживанням ПАР в анамнезі [99]. Були проаналізовані опубліковані в PubMed та ScienceDirect дослідження 118 випадків зловживання або залежності від прегабаліну. Середній вік становив 33 роки, 67% випадків – чоловіки. Середня добова доза прегабаліну становила 2,9 грама. У більшості випадків, спостерігалася полінаркоманія і були присутні психіатричні діагнози, крім розладів, пов'язаних із вживанням психоактивних речовин. Майже всі пацієнти зазнали симптомів відміни після припинення прийому прегабаліну. Автори дійшли висновку, що чоловіча стать, психіатричний анамнез та/або наркоманія, включаючи опіоїдну залежність, можуть бути потенційними факторами ризику для розвитку адиктивної поведінки, пов'язаної з прегабаліном. Вони зазначили, що на підставі результатів тематичних досліджень та обмеженої кількості досліджень тривають дискусії про потенціал прегабаліну, що спричиняє звикання. Однак, доказів мало, і остаточної оцінки можливості зловживання та залежності від прегабаліну на сьогоднішній день немає.

Таким чином, лікування будь-якого патологічного стану, згідно з сучасними уявленнями, слід проводити за принципом індивідуальності та центрованості на пацієнті. Відповідно, перед призначенням терапії необхідно ретельно зважити всі її переваги та можливі ризики з урахуванням кожного конкретного випадку (в т. ч. коморбідні соматичні захворювання, генез тривоги, успішність попередньої терапії, підвищений ризик для певних станів). Прегабалін має унікальний механізм дії, який відрізняє його від інших анксіолітиків при хорошій переносимості, що дозволяє призначати його як основне лікування (ГТР, соціальна фобія), так і в тому випадку, коли стандартні препарати не можуть зняти тривогу, призвести до значних клінічних покращень або погано переносяться пацієнтом.

ПРЕГАБАЛІН У ПРАКТИЦІ КЛІНІЧНОГО ФАРМАКОЛОГА

Зайченко Ганна Володимирівна – доктор медичних наук, професор, завідувач кафедри фармакології Національного медичного університету імені О.О. Богомольця, Київ, Україна

Механізм дії. Механізм дії прегабаліну достатньо вивчений. Прегабалін є структурним аналогом гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК), але не взаємодіє з ГАМК-рецепторами А та В підтипів, не перетворюється на ГАМК і не впливає на метаболізм цього медіатора. Вважається, що анксіолітичний, аналгетичний та інші терапевтичні ефекти прегабаліну реалізуються за рахунок його селективного зв'язування з α2-σ-субодиницями потенціалзалежних кальцієвих каналів на пресинаптичних мембранах перезбуджених нейронів. Обмеження надходження до клітини кальцію призводить до блокади вивільнення деяких медіаторів збуджуючого типу, зокрема глутамату та моноамінів, які беруть участь у механізмах формування болю та патологічної тривожності.

Показання. Прегабалін широко використовується для лікування нейропатичного болю (НБ), генералізованого тривожного розладу (ГТР), фіброміалгії (ФМ) та інших захворювань, зокрема парціальних нападів, у всьому світі та схвалений до застосування у 120 країнах (табл. 3).

Управління з контролю за якістю харчових продуктів та лікарських засобів США (Food and Drug Administration – FDA) затвердило прегабалін у якості першої лінії терапії НБ. Було проведено декілька клінічних випробувань, які довели ефективність та безпечність застосування прегабаліну у лікуванні діабетичного полінейропатичного больового синдрому (ДПНБС). Аналізуючи результати цих випробувань, можна стверджувати, що застосування прегабаліну призводить до значного, швидкого та тривалого полегшення болю, асоційованого з діабетичною полінейропатією (ДПН) [100].

У Кокранівському огляді наведені докази високої якості, які свідчать, що у 1 з 10 людей із сильним або помірним болем, пов'язаним із ФМ, протягом 12-26 тижнів спостерігається значне зниження болю на третину чи наполовину [101]. За даними рандомізованих плацебо-контрольованих клінічних досліджень, прегабалін продемонстрував аналгетичну дію у пацієнтів із НБ, включаючи дослідження пацієнтів з ПНП, постгерпетичною невралгією, нейропатичним болем при ураженнях спинного мозку, больовим синдромом внаслідок травми та болем мультигенезу. Системний метааналіз фармакологічних втручань при НБ свідчить, що у 18 із 25 досліджень отримані позитивні результати при застосуванні прегабаліну. Зокрема, у 15 дослідженнях продемонстроване статистично значуще, порівняно з плацебо, зниження інтенсивності болю на 50% [102].

Фармакокінетика. При пероральному прийомі прегабалін швидко всмоктується у шлунково-кишковому тракті, надходить до кровотоку та безперешкодно проникає через гематоенцефалічний бар'єр. У рекомендованому діапазоні доз (150-600 мг на добу, розділених на два або три прийоми) прегабалін демонструє лінійну дозозалежну фармакокінетику. Немає необхідності контролювати концентрацію препарату у плазмі крові. Препарат майже не метаболізується у печінці, не зв'язується з білками плазми крові та не метаболізується за участю ферментів цитохрому Р450, тому ризики його взаємодії з іншими лікарськими засобами практично відсутні. Прегабалін виводиться нирками у незміненому вигляді, тому у пацієнтів із захворюваннями нирок необхідна корекція дози.

Генерики прегабаліну. На фармацевтичному ринку України представлено 15 генеричних версій прегабаліну. Добре відомо, що генерики вітчизняного виробництва в ціновому аспекті доступніші за оригінальний препарат, їх більше в аптеках, особливо враховуючи перебої у постачанні імпортних лікарських засобів. Про якість, ефективність та безпечність генеричних версій прегабаліну, їхню сумісність з лікувальною дією можна говорити в умовах проведення досліджень з вивчення фармацевтичної, фармакокінетичної (син. біоеквівалентності) та терапевтичної еквівалентності.

За визначенням FDA, лікарські засоби вважають фармацевтичними еквівалентами, якщо вони не відрізняються за складом активних інгредієнтів, мають однакову лікарську форму та спосіб введення. Однак, фармацевтичний еквівалент може відрізнятися від оригіналу за такими характеристиками як просторова конфігурація молекули, склад оптичних ізомерів у субстанції, склад допоміжних речовин у лікарській формі, термін зберігання тощо. Один із головних методів підтвердження фармацевтичної еквівалентності – тест на розчинність [103, 104].

Оцінка біоеквівалентності препарату – основний вид медико-біологічного контролю генеричних лікарських засобів (ЛЗ), які не відрізняються лікарською формою та складом діючих речовин від відповідних оригінальних ЛЗ. Біоеквівалентність – це еквівалентність відтворюваного ЛЗ оригінальному ЛЗ за фармакокінетичними параметрами. Тобто, біоеквівалентними визнають два препарати, якщо в рівних експериментальних умовах вони мають однаковий ступінь і швидкість всмоктування, розподілу та виведення з організму. Дослідження біоеквівалентності зазвичай проводять на 18-24 здорових добровольцях відповідно до вимог GCP (good clinical practice, належної клінічної практики). Дискусії щодо переваг та недоліків генеричних препаратів досі мають спірний характер. Великомасштабні клінічні огляди літератури доводять порівняльну клінічну ефективність оригінальних та генеричних препаратів в умовах їхньої доведеної еквівалентності [105, 106]. Отже, лікарські засоби, призначені для фармакологічної корекції нейропатичного болю, повинні відповідати зазначеним вимогам та бути безпечними [107].

Враховуючи вищесказане, препарат Неогабін, який виробляється на українському виробничому майданчику фармацевтичної компанії Acino (Швейцарія), що має європейський сертифікат GMP (good manufactory practice, належної виробничої практики), є генеричним прегабаліном. Він добре відомий лікарям, широко застосовується в неврологічній та психіатричній практиці, має докази біоеквівалентності, отримані щодо його фармакокінетичних особливостей, порівняно з оригінальним лікарським препаратом Лірика® (Pfizer, США).

Дані про біоеквівалентність подані у довідковому виданні «Rx-index. Довідник еквівалентності лікарських засобів», який є аналогом американського довідника «Orange book» із шифром В1.1. Це означає, що даний лікарський засіб є препаратом, взаємозамінність якого доведена шляхом проведення дослідження in vivo біоеквівалентності з оригінальним лікарським засобом. До речі, незважаючи на різноманітність генеричних прегабалінів, представлених на українському ринку, дані про біоеквівалентність представлені лише для двох торгових марок.

Підсумовуючи дані про терапевтичну і фармакокінетичну еквівалентність Неогабіну, можна зробити висновки щодо його підтвердженої якості та біоеквівалентності оригінальному прегабаліну, а також доцільності його використання у медичній практиці.

Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів.

ЛІТЕРАТУРА

1. Price D.D. (2000) Psychological and neural mechanisms of the affective dimension of pain. Science. 288(5472): 1769-72. doi: 10.1126/ science.288.5472.1769.
2. Wiech K., Tracey I. (2009) The influence of negative emotions on pain: behavioral effects and neural mechanisms. Neuroimage. 47(3): 987-94. doi: 10.1016/j.neuroimage.2009.05.059.
3. Dersh J., Polatin P.B., Gatchel R.J. (2002) Chronic pain and psychopathology: research findings and theoretical considerations. Psychosom Med. 64(5): 773-86. doi: 10.1097/01.psy.0000024232.11538.54.
4. Dellemijn P., Fields H.L. (1994) Do benzodiazepines have a role in chronic pain management? Pain 57(2): 137-52. doi: 10.1016/0304- 3959(94)90217-8
5. Torrance N., Smith B.H., Bennett M.I. et al. (2006) The epidemiology of chronic pain of predominantly neuropathic origin. Results from a general population survey. J Pain. 7(4): 281-9.
6. Bouhassira D., Lanteri-Minet M., Attal N. et al. (2008) Prevalence of chronic pain with neuropathic characteristics in the general population. Pain 136: S380-7. https://doi. org/10.1016/j.pain.2007.08.013
7. Attal N., Bouhassira D., Baron R. (2018) Diagnosis and assessment of neuropathic pain through questionnaires. Lancet Neurol. 17: 456-66. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(18)30071-1
8. Moulin D., Boulanger A., Williamson O.D. (2014) Pharmacological management of chronic neuropathic pain: revised consensus statement from the Canadian Pain Society. Pain Res Manag 19: 328-35. https://doi.org/10.1155/2014/754693
9. Themistocleous A.C., Ramirez J.D., Shillo P.R. et al. (2016) The Pain in Neuropathy Study (PiNS): a cross-sectional observational study determining the somatosensory phenotype of painful and painless diabetic neuropathy. Pain 157:1 132-1145. https://doi.org/10.1097/j.pain.0000000000.
10. Vollert J., Magerl W., Baron R. et al. (2018) Pathophysiological mechanisms of neuropathic pain: comparison of sensory phenotypes in patients and human surrogate pain models. Pain 159: 1090-1102. https://doi.org/10.1097/j.pain.0000000000001190.
11. Finnerup N.B., Haroutounian S., Kamerman P. et al. (2016) Neuropathic pain: an updated grading system for research and clinical practice. Pain, 157: 1599-606.
12. Meacham K., Shepherd A., Mohapatra D.P. et al. (2017) Neuropathic pain: central vs. peripheral mechanisms. Current pain and headache reports, 21(6), 28.
13. Mendell J.R., Sahenk Z. (2003) Clinical Practice. Painful Sensory Neuropathy. N Engl J Med. 348: 1243-55.
14. Wei Si-Qi, Zhuo-Ying Tao, Yang Xue et al. (2020) Peripheral Sensitization. Peripheral Nerve Disorders and Treatment, 131. doi: 10.5772/ intechopen.90319.
15. Loeser J.D., Treede R.D. (2008) The Kyoto protocol of IASP basic pain terminology. Pain 137: 473-7. https://doi.org/10.1016/j. pain.2008.04.025
16. Haroutounian S., Nikolajsen L., Bendtsen T.F. et al. (2014) Primary afferent input critical for maintaining spontaneous pain in peripheral neuropathy. Pain 155: 1272-9. https://doi.org/10.1016/j.pain.2014.03.022
17. Mathieson S., Maher C.G., Terwee C.B. et al. (2015) Neuropathic pain screening questionnaires have limited measurement properties. A systematic review. J Clin Epidemiol 68: 957-66. https://doi.org/10.1016/j.jclin epi.2015.03.010
18. Tesfaye S., Boulton A.J., Dickenson A.H. (2013) Mechanisms and management of diabetic painful distal symmetrical polyneuropathy. Diabetes Care. 36(9): 2456-65.
19. Abbott C.A., Malik R.A., van Ross E.R. et al. (2011) Prevalence and characteristics of painful diabetic neuropathy in a large community-based diabetic population in the U.K. Diabetes Care, 34: 2220-4.
20. Sorensen L., Molyneaux L., Yue D.K. (2006) The Relationship among Pain, Sensory Loss, and Small Nerve Fibers in Diabetes. Diabetes Care. 29: 883-7.
21. Tesfaye S., Chaturvedi N., Eaton S.E. et al. (2005) Vascular risk factors and diabetic neuropathy. N Engl J Med 352:341-50 [PMID: 15673800 DOI:10.1056/NEJMoa032782]
22. Becker A., Held H., Redaelli M. et al. (2010) Low back pain in primary care: costs of care and prediction of future health care utilization. Spine (Phila Pa 1976). 35(18): 1714-20.
23. Kesikburun B., Tezel N., Gulgonul N. et al. (2018) Impact of Neuropathic Pain on Health-Related Quality of Life and Disability in Patients with Chronic Low Back Pain. Turk Osteoporoz Dergisi/ 24(3): 73.
24. Mehra M., Hill K., Nicholl D. et al. (2012) The burden of chronic low back pain with and without a neuropathic component: A healthcare resource use and cost analysis. J Med Econ 15: 245-52.
25. Vos T., Flaxman A.D., Naghavi M. et al. (2012) Years lived with disability (YLDs) for 1160 sequelae of 289 diseases and injuries 1990-2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet 380(9859): 2163-96.
26. Fishbain, D.A., Cole B., Lewis J.E. et al. (2014) What is the evidence that neuropathic pain is present in chronic low back pain and soft tissue syndromes? An evidence-based structured review. Pain Med. 15(1): 4-16.
27. Baron R., Binder A., Attal N. et al. (2016) Neuropathic low back pain in clinical practice. Eur J Pain 20(6): 861-73.
28. Arendt-Nielsen L., Morlion B., Perrot S. et al. (2018) Assessment and manifestation of central sensitisation across different chronic pain conditions. EJP 22(2): 216-41.
29. Handelsman Y., Bloomgarden Z.T., Grunberger G. et al. (2015) American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology-Clinical Practice Guidelines for Developing a Diabetes Mellitus Comprehensive Care Plan-2015-executive summary. Endocr Pract. 21(4): 413-37.
30. Attal N., Cruccu G., Baron R. et al. (2010) EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision. Eur J Neurol. 17(9): 1113-e88.
31. Bril V., England J., Franklin G.M. et al. (2011) Evidence-based guideline: treatment of painful diabetic neuropathy: report of the American Academy of Neurology, the American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, and the American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation. Neurology. 76(20): 1758-65.
32. Pop-Busui R., Boulton A.J., Feldman E.L. et al. (2017) Diabetic neuropathy: a position statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care. 40(1): 136-54.
33. NICE. (2017) Neuropathic pain in adults: pharmacological management in non-specialist settings.
34. Snedecor S.J., Sudharshan L., Cappelleri J.C. et al. (2014) Systematic review and meta-analysis of pharmacological therapies for painful diabetic peripheral neuropathy. Pain practice. 14: 167-84.
35. Zhang S.S., Wu Z., Zhang L.C. et al. (2015) Efficacy and safety of pregabalin for treating painful diabetic peripheral neuropathy: a meta-analysis. Acta Anaesthesiol. Scand. 59(2): 147-59.
36. Freeman R., Durso-Decruz E., Emir B. (2008) Efficacy, safety, and tolerability of pregabalin treatment for painful diabetic peripheral neuropathy: findings from seven randomized, controlled trials across a range of doses. Diabetes Care 31: 1448-54.
37. Lesser H., Sharma U., LaMoreaux L. et al. (2004) Pregabalin relieves symptoms of painful diabetic neuropathy: a randomized controlled trial. Neurology. 63(11): 2104-10.
38. Freynhagen R., Strojek K., Griesing T. et al. (2005) Efficacy of pregabalin in neuropathic pain evaluated in a 12-week, randomised, double-blind, multicentre, placebo-controlled trial of flexible- and fixed-dose regimens. Pain. 115(3): 254-63.
39. Tolle T., Freynhagen R., Versavel M. et al. (2008) Pregabalin for relief of neuropathic pain associated with diabetic neuropathy: a randomized, double-blind study. Eur J Pain. 12(2): 203-13.
40. Satoh J., Yagihashi S., Baba M. et al. (2011) Efficacy and safety of pregabalin for treating neuropathic pain associated with diabetic peripheral neuropathy: A 14 week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Diabetic Medicine. 28(1): 109-16.
41. Satoh J., Yagihashi S., Baba M. et al. (2011) Efficacy and safety evaluation of pregabalin treatment over 52 weeks in patients with diabetic neuropathic pain extended after a double-blind placebo-controlled trial. J. Diabetes Investig. 2(6): 457-63.
42. Lunn M.P., Hughes R.A., Wiffen P.J. (2014) Duloxetine for treating painful neuropathy, chronic pain or fibromyalgia. The Cochrane database of systematic reviews. (CD007115).
43. Tesfaye S., Wilhelm S., Lledo A. et al. (2013) Duloxetine and pregabalin: high-dose monotherapy or their combination? The “COMBO-DN study” - a multinational, randomized, double-blind, parallel group study in patients with diabetic peripheral neuropathic pain. Pain. 154(12): 2616-25.
44. R Toelle T., Varvara R., Nimour M. et al. (2012) Pregabalin in neuropathic pain related to DPN, cancer and back pain: analysis of a 6-week observational study. The Open Pain Journal, 5(1).
45. Sakai Y. (2015) Neuropathic pain in elderly patients with chronic low back pain and effects of pregabalin: a preliminary study. Asian spine journal 9(2): 254.
46. Sakai Y., Ito K., Hida T. et al. (2015) Pharmacological management of chronic low back pain in older patients: a randomized controlled trial of the effect of pregabalin and opioid administration. Eur. Spine J. 24(6): 1309-17.
47. Taguchi, T., Igarashi A., Watt S. et al. (2015) Effectiveness of pregabalin for the treatment of chronic low back pain with accompanying lower limb pain (neuropathic component): a non-interventional study in Japan. J. Pain Res. 8 (487).
48. Morera-Dommguez C., Ceberio-Balda F., Florez-Garda M. et al. (2010). A Cost-Consequence Analysis of Pregabalin versus Usual Care in the Symptomatic Treatment of Refractory Low Back Pain. Clin. Drug Investig. 30(8): 517-31.
49. Dark T., Flynn H.A., Rust G. et al. (2017) Epidemiology of emergency department visits for anxiety in the United States: 2009-2011. Psychiatric services. 1;68(3): 238-44.
50. Demyttenaere K., Bruffaerts R., Posada-Villa J. et al. (2004) Prevalence, severity, and unmet need for treatment of mental disorders in the World Health Organization World Mental Health Surveys. JAMA. 291(21): 2581-90.
51. Kessler R.C., Ruscio A.M., Shear K. et al. (2010) Epidemiology of anxiety disorders. Curr Topics Behav Neurosci. 2: 21-35.
52. Baxter A.J., Vos T., Scott K.M. et al. (2014) The regional distribution of anxiety disorders: implications for the Global Burden of Disease Study 2010. Int J Methods Psychiatr Res. 23(4): 422-38.
53. Baxter A.J., Scott K.M., Vos T. (2013) Global prevalence of anxiety disorders: a systematic review and meta-regression. Psychol Med. 43(5): 897-910.
54. Charlson F., van Ommeren M., Flaxman A. et al. (2019) New WHO prevalence estimates of mental disorders in conflict settings: a systematic review and meta-analysis. The Lancet. 394(10194): 240-8.
55. CHaban O. (2019) Praktichnapsihosomatika: diagnostichnishkali: navch. posib. 2-ge vid., vipr. i dopov. [Practical psychosomatics: diagnostic scales: tutorial, 2nd edition]. K.: Medkniga, 111 p. 106-8.
56. Nasrallah H. (2020) The cataclysmic COVID-19 pandemic: This Changes Everything! Current Psychiatry. 1;19(5): 7-10.
57. CHaban O., Haustova O. (2020) Psihichne zdorov'ya v period pandemff COVID-19 (osoblivosti psihologichno’i krizi, trivogi, strahu ta trivozhnih rozladiv) [Mental health in the period of COVID-19 pandemic (features of psychological crisis, anxiety, fear and anxiety disorders]. NeiroNews, 3(114): 26-36.
58. Haustova O. (2019) Psihosomatichni maski trivogi [Psychosomatic masks of anxiety]. Ukra'ins'kij medichnij chasopis, 4 (1): 53-60.
59. Clark D.M. (2011) Implementing NICE guidelines for the psychological treatment of depression and anxiety disorders: the IAPT experience. Int. Rev. Psychiatry. 1:23(4): 318-27.
60. Haustova E., Bezsheiko V. (2015) Novye misheni v lekarstvennoi terapii trevozhnyh rasstroistv: obzor preimushchestv i nedostatkov pregabalina [New targets in the drug therapy of anxiety disorders: overview of advantages and disadvantages of pregabalin]. NeiroNews, 1: 1-8.
61. Bandelow B., Sher L., Bunevicius R. (2012) WFSBP Task Force on Mental Disorders in Primary Care, WFSBP Task Force on Anxiety Disorders, OCD and PTSD. Guidelines for the pharmacological treatment of anxiety disorders, obsessive-compulsive disorder and posttraumatic stress disorder in primary care. Int J Psych Clin Pract.16(2): 77-84.
62. SH CP 91 Anxiety Treatment Guidelines (For people over the age of 18 years; Version: 4). Last reviewed: December 19, 2018. NHS Choices www.nhs.uk/conditions/Anxiety
63. Pande A.C., Crockatt J.G., Feltner D.E. et al. (2003) Pregabalin in generalized anxiety disorder: a placebo-controlled trial. Am. J. Psychiatry.160: 533-40.
64. Feltner D.E., Crockatt J.G., Dubovsky S.J. et al. (2003) A randomized, double-blind, placebo-controlled, fixed-dose, multicenter study of pregabalin in patients with generalized anxiety disorder. J. Clin. Psychopharmacol. 23(3): 240-9.
65. Rickels K., Pollack M. H., Feltner D. E. et al. (2005) Pregabalin for treatment of generalized anxiety disorder: a 4-week, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial of pregabalin and alprazolam. Arch. Gen. Psychiatry. 62(9): 1022-30.
66. Pohl R.B., Feltner D.E., Fieve R.R. et al. (2005) Efficacy of pregabalin in the treatment of generalized anxiety disorder: double-blind, placebo- controlled comparison of BID versus TID dosing. J. Clin. Psychopharmacol. 25(2): 151-8.
67. Montgomery S. A., Tobias K., Zornberg G.L. et al. (2006) Efficacy and safety of pregabalin in the treatment of generalized anxiety disorder: a 6-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled comparison of pregabalin and venlafaxine. J. Clin. Psychiatry. 67(5): 771-82.
68. Kasper S., Herman B., Nivoli G. et al. (2009) Efficacy of pregabalin and venlafaxine-XR in generalized anxiety disorder: results of a double-blind, placebo-controlled 8-week trial. Int. Clin. Psychopharmacol. 24(2): 87-96.
69. Feltner D., Wittchen H., Kavoussi R. et al. (2008) Long-term efficacy of pregabalin in generalized anxiety disorder. Int Clin Psychopharmacol. 23: 18-28.
70. Montgomery S., Chatamra K., Pauer L. et al. (2008) Efficacy and safety of pregabalin in elderly people with generalised anxiety disorder. Br J Psychiat. 193: 38-94.
71. Hadley S.J., Mandel F.S., Schweizer E. (2012) Switching from long-term benzodiazepine therapy to pregabalin in patients with generalized anxiety disorder: a double-blind, placebo-controlled trial. J Psychopharmacol. 26(4): 461-70.
72. Baldwin D.S., Schweizer E., Xu Y. et al. (2012) Does early improvement predict endpoint response in patients with generalized anxiety disorder (GAD) treated with pregabalin or venlafaxine XR? Eur Neuropsychopharmacol 22(2): 137-42.
73. Bech P. (2007) Dose-response relationship of pregabalin in patients with generalized anxiety disorder. A pooled analysis of four placebo- controlled trials. Pharmacopsychiat 40(4): 163-8.
74. Lydiard R.B., Rickels K., Herman B. et al. (2010) Comparative efficacy of pregabalin and benzodiazepines in treating the psychic and somatic symptoms of generalized anxiety disorder. Int J Neuropsychopharmacol 13(2): 229-41.
75. Stein D.J., Baldwin D.S., Baldinetti F. et al. (2008) Efficacy of pregabalin in depressive symptoms associated with generalized anxiety disorder: a pooled analysis of 6 studies. Eur Neuropsychopharmacol 18(6): 422-30.
76. Tassone D.M., Boyce E., Guyer J. et al. (2007) Pregabalin: a novel gaminobutyric acid analogue in the treatment of neuropathic pain, partial-onset seizures, and anxiety disorders. Clin Ther 29(1): 26-48.
77. Baldwin D.S., Ajel K. (2007) The role of pregabalin in the treatment of generalized anxiety disorder. Neuropsychiat Dis Treat 3(2): 185-91.
78. Ogawa S., Satoh J., Arakawa A. et al. (2012) Pregabalin treatment for peripheral neuropathic pain: a review of safety data from randomized controlled trials conducted in Japan and in the west. Drug Saf 35(10): 793-806.
79. Sjoberg G., Feychting K. (2010) Pregabalin overdose in adults and adolescents - experience in Sweden. Clin Toxicol 48(3): 282.
80. Oulis P., Masdrakis V.G., Karakatsanis N.A. et al. (2008) Pregabalin in the discontinuation of long-term benzodiazepine use: a case-series. Int Clin Psychopharm 23(2): 110-2.
81. Guglielmo R., Martinotti G., Clerici M. et al. (2012) Pregabalin for alcohol dependence: a critical review of the literature. Adv Ther 29(11): 947-57.
82. De Salas-Cansado M., Olivares J.M. et al. (2012) Pregabalin vs. SSRIs and SNRIs in benzodiazepine-refractory outpatients with generalized anxiety disorder: a post hoc cost-effectiveness analysis in usual medical practice in Spain. Clin Outcomes Res 4: 157-68.
83. Baldwin D.S., Ajel K., Masdrakis V. (2013) Pregabalin for the treatment of generalized anxiety disorder: update. Neuropsychiatric Dis Treatment 9: 883-92.
84. Bandelow B., Wedekind D., Leon T. (2007) Pregabalin for the treatment of generalized anxiety disorder: a novel pharmacologic intervention. Expert Rev Neurother 7(7): 769-81.
85. Pande A.C., Feltner D.E., Jefferson J.W. et al. (2004) Efficacy of the Novel Anxiolytic Pregabalin in Social Anxiety Disorder: A Placebo-Controlled, Multicenter Study. J. Clin. Psychopharmacol. 24(2): 141-9.
86. Greist J.H., Liu-Dumaw M., Schweizer E. et al. (2011) Efficacy of pregabalin in preventing relapse in patients with generalized social anxiety disorder: results of a double-blind, placebo-controlled 26-week study. Int. Clin. Psychopharmacol. 26(5): 243-51.
87. Montgomery S., Emir B., Haswell H. et al. (2013) Long-term treatment of anxiety disorders with pregabalin: a 1 year open-label study of safety and tolerability. Curr. Med. Res. Opin. 29(10): 1223-30.
88. Kawalec P., Cierniak A., Pilc A. et al. (2014) Pregabalin for treatment of social anxiety disorder. Expert Opin Investig Drugs. 24(4): 585-94. doi: 10.1517/13543784.2014.979283.
89. Ghai A., Gupta M., Rana N. et al. (2012) The effect of pregabalin and gabapentin on preoperative anxiety and sedation: a double-blind study. Anaesth. Pain Intensive Care. 16(3): 257-61.
90. Polat S.B., Kol I.O., Avci O. et al. (2019) Evaluation of Preoperative Anxiolytic and Postoperative Analgesic Effects of Pregabalin Premedication. Turkiye Klinikleri. Tip Bilimleri Dergisi. 39(1): 9-18.
91. Hindmarch I., Dawson J., Stanley N. (2005) A double-blind study in healthy volunteers to assess the effects on sleep of pregabalin compared with alprazolam and placebo. Sleep. 28: 187-93.
92. Barbanoj M.J., Clos S., Romero S. et al. (2005) Sleep Laboratory Study on Single and Repeated Dose Effects of Paroxetine, Alprazolam and Their Combination in Healthy Young Volunteers. Neuropsychobiology. 51: 134-47.
93. Holsboer-Trachsler E., Prieto R. (2013) Effects of pregabalin on sleep in generalized anxiety disorder. IJNP. 16(4): 925-36.
94. Anderson C., George D., Quante A. (2014) Pregabalin in acute treatment of anxious depression: A case series. Psychiatry Research. 215(1): 246-8.
95. Karaiskos D., Pappa D., Tzavellas E. et al. (2013) Pregabalin augmentation of antidepressants in older patients with comorbid depression and generalized anxiety disorderan open-label study. Int. J. Geriatr. Psychiatry. 28(1): 100-5.
96. Beyenburg S., Mitchell A.J., Schmidt D. et al. (2005) Anxiety in patients with epilepsy: Systematic review and suggestions for clinical management. Epilepsy&Behavior. 7(2): 161-71.
97. Arnold L.M., Crofford L.J., Martin S.A. et al. (2007) The Effect of Anxiety and Depression on Improvements in Pain in a Randomized, Controlled Trial of Pregabalin for Treatment of Fibromyalgia. Pain Medicine. 8(8): 633-8.
98. Anmella G., Arbelo N., Fico G. et al. (2020) COVID-19 in patients with psychiatric disorders: real-world clinical recommendations from an expert team in consultation-liaison psychiatry. J. Affect Disord. 1(274): 1062-7. doi: 10.1016/j.jad.2020.05.149
99. Roche S., Blaise M. (2020) Pregabalin and risk of addiction: A new care issue? Encephale. 46(5): 372-381. French. doi: 10.1016/ j.encep.2020.02.008.
100. Parsons B. Li C, Emir B, Vinik AI. et al. (2018) The efficacy of pregabalin for treating pain associated with diabetic peripheral neuropathy in subjects with type 1 or type 2 diabetes mellitus. J Curr Med Res Opin. 34 (11): 2015-22. doi: 10.1080/03007995.2018.1509304
101. Derry S., Cording M., Wiffen P.J. et al. (2016) Pregabalin for pain in fibromyalgia in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 9. Art. No.: CD011790. doi: 10.1002 / 14651858.CD011790.pub2
102. Frampton J.E. (2014) Pregabalin: A Review of its Use in Adults with Generalized Anxiety Disorder. CNS Drugs 28: 835-54.
103. Toverud E.L., Hartmann K., Hakonsen H. (2015) A Systematic Review of Physicians and Pharmacists; Perspectives on Generic Drug Use: What are the Global Challenges? Appl Health Econ Health Policy. 13 Suppl 1(Suppl 1): S35-45. doi: 10.1007/s40258-014-0145-2.
104. Dunne S., Shannon B., Dunne C. et al. (2013) A review of the differences and similarities between generic drugs and their originator counterparts, including economic benefits associated with usage of generic medicines, using Ireland as a case study. BMC Pharmacol Toxicol 14:1 10.1186/2050-6511-14-1.
105. Manzoli L., Flacco M.E., Boccia S. et al. (2016) Generic versus brand-name drugs used in cardiovascular diseases. Eur J Epidemiol. 31(4): 351-68. doi: 10.1007/s10654-015-0104-8.
106. Unnanuntana A., Jarusriwanna A., Songcharoen P. (2017) Randomized clinical trial comparing efficacy and safety of brand versus generic alendronate (Bonmax®) for osteoporosis treatment. PLoS One. 12(7): e0180325. doi: 10.1371/journal.pone.0180325
107. Fraeyman J., Peeters L., Van Hal G. et al. (2015) Consumer Choice Between Common Generic and Brand Medicines in a Country with a Small Generic Market. JMCP 21(4): 288-96.

Надійшла/Received: 06.11.2020
Контакти/Contacts: mdelwa@gmail.com, anna.zajjchenko@gmail.com, 7974247@gmail.com

Неврология и нейрохирургия. Восточная Европа, 2020, том 10, № 4.