Вплив протиепілептичних лікарських засобів на когнітивне функціонування підлітків, хворих на епілепсію

Проблеми з пізнавальними здібностями й академічні проблеми є поширеними небажаними наслідками епілепсії в дітей [1, 2].

Марценковський І.А., Марценковська І.І.,
Скрипник Т.О., Макаренко Г.В.
ДУ «Науково-дослідний інститут психіатрії МОЗ України»,
м. Київ, Україна

Проблеми з пізнавальними здібностями й академічні проблеми є поширеними небажаними наслідками епілепсії в дітей [1, 2].

У сучасній нейропсихіатрії склалися уявлення про те, що когнітивні порушення у хворих на епілепсію більшою мірою впливають на показники соціальної адаптації, ніж тяжкість і частота епілептичних нападів [3, 4].

Нейрокогнітивні порушення у хворих на епілепсію пов'язані зі здатністю набувати й утримувати навички та знання протягом життя, впливають на комплаєнтність (прихильність до лікування й спроможність дотримуватися терапевтичних рекомендацій). Діагностика й оцінювання когнітивних порушень дозволяють прогнозувати погіршення повсякденного й соціального функціонування, якості життя, пов'язаної зі здоров'ям [5].

Нейрокогнітивні порушення можуть спостерігатися до появи перших нападів, мають причинно-наслідковий зв'язок із прийомом деяких антиконвульсантів, терапевтичною рефрактерністю і прогредієнтністю епілепсій, але нерідко наростають під час ремісії епілептичних нападів на тлі ефективного лікування [1, 3, 5]. Швидка нормалізація показників електроенцефалограми (зменшення або зникнення пароксизмальної активності), зниження частоти або повне припинення судомних нападів під впливом протиепілептичних лікарських засобів (ПЕЛЗ) у хворих на епілепсію можуть супроводжуватися нейропсихіатричними порушеннями (нейрокогнітивними синдромами) з фіксаційною амнезією, порушеннями виконавчих функцій, руховими розладами, розладами активності й уваги (синдромом Ландольта) [6, 7].

Протиепілептичні лікарські засоби можуть позитивно впливати на пізнавальні функції, але частіше викликають когнітивні побічні ефекти.

У жодного ПЕЛЗ першої генерації (фенобарбітал, дифенін, бензонал), так само як і в антиконвульсантів другої генерації (солі вальпроєвої кислоти, карбамазепін), не виявлено сприятливого впливу на когнітивне функціонування при епілепсіях [8].

Уже на початку 80-х стало очевидним, що небезпека побічних ефектів з боку центральної нервової системи в пацієнтів, які отримують терапію ПЕЛЗ першої генерації, раніше недооцінювалася [9, 10]. Деякі ПЕЛЗ (фенітоїн, бензонал, люмінал, суксилеп, гексамідин, клоназепам) навіть у терапевтичних концентраціях викликають пригнічення функцій центральної нервової системи [5, 9, 10]. Застосування фенітоїну в низці випадків спричиняє порушення функцій стовбура мозку й мозочка з атаксією, дизартрією, ністагмом, диплопією [11]. За даними В.А. Карлова (2010), поширеність виражених когнітивних побічних ефектів, що приводили до відміни лікарських засобів протягом 3 років при лікуванні фенобарбіталом (22 %) і фенітоїном (25 %), була значущо вищою, ніж при терапії карбамазепіном (11 %) і солями вальпроєвої кислоти (5 %) [12]. ПЕЛЗ першої генерації, за даними низки досліджень, можуть істотно порушувати пізнавальні функції, викликати затримку формування навичок ходьби, мовленнєвих і шкільних навичок [13—18].

Нові ПЕЛЗ при застосуванні в педіатричній практиці пов'язані з низьким рівнем когнітивних порушень [18—21].

Численні дані свідчать про те, що пацієнти, які приймають нові ПЕЛЗ (ламотриджин, топірамат, леветирацетам, габапентин), демонструють кращі, ніж при лікуванні традиційними ПЕЛЗ, результати при виконанні нейрокогнітивних тестів і мають кращі показники адаптивного функціонування [9—12, 22].

Вплив ПЕЛЗ на когнітивні функції необхідно розглядати через призму нейропсихологічного поліморфізму варіантів розвитку, враховувати більшу вразливість мозку під час дозрівання й старіння (потенційно чутливих для формування когнітивних порушень фаз).

Увага й виконавчі функції належать до найбільш часто порушуваних сфер когніції, що потребує першочергового нейропсихофармакологічного моніторингу побічних ефектів ПЕЛЗ [10, 22].

Негативний вплив деяких антиконвульсантів (карбамазепіну, топірамату) на пізнавальні процеси у хворих на епілепсії деякі дослідники пов'язують з порушеннями концентраційної функції уваги. Когнітивні побічні ефекти карбамазепіну особливо значні в дітей із розумовою відсталістю, специфічними затримками розвитку шкільних навичок, порушеннями концентраційної функції уваги й у літніх людей із деменцією. Це добре пояснює асоційовані з прийомом цих ПЕЛЗ транзиторні поведінкові порушення, зокрема у хворих на епілепсії з коморбідними розладами з дефіцитом уваги й гіперактивністю (РДУГ) [23].

В одному з невеликих контрольованих досліджень було встановлено, що ламотриджин може позитивно впливати на дітей з епілепсією, зменшувати симптоми коморбідного РДУГ, частоту епілептичних нападів і нормалізувати електроенцефалограму [24]. Деякі експерти вважають, що такі терапевтичні ефекти ламотриджину більше проявляються при лобових фокальних епілепсіях [25]. Автори аналітичного огляду 2017 року стверджують, що ламотриджин і руфінамід порівняно з вігабатрином, топіраматом, леветирацетамом, окскарбазепіном, лакозамідом, еслікарбазепіном і перампанелом чинять менший негативний вплив на когнітивне функціонування, зокрема в дітей із когнітивною недостатністю й розладами уваги в преморбіді [22].

Порівняльне дослідження лікування фокальної епілепсії леветирацетамом і топіраматом продемонструвало значущі розбіжності щодо впливу цих ПЕЛЗ на когнітивне функціонування. У групі пацієнтів, які отримували леветирацетам, не спостерігалося змін у когнітивній діяльності після титрування лікарського засобу; у пацієнтів, які отримували топірамат, погіршилися показники когнітивної і мовленнєвої швидкості, короткочасної пам'яті. Дослідники дійшли висновку, що топірамат, на відміну від леветирацетаму, може порушувати функції лобових ділянок мозку, послаблювати імпульс-контроль, погіршувати концентраційну функцію уваги й оперативну пам'ять. Відсутність когнітивних побічних ефектів, пов'язаних із лікуванням леветирацетамом, може мати значення при прийнятті рішень про лікування пацієнтів із нейропсихологічним дефіцитом лобових ділянок мозку [26].

Крім індивідуальної толерантності, ризик несприятливих когнітивних побічних ефектів залежить від того, у якому вигляді (монотерапія чи політерапія) застосовується ПЕЛЗ, від швидкості титрації ПЕЛЗ, фази розвитку мозку [22, 27-30].

На думку експертів, порушення когнітивного функціонування при застосуванні топірамату виникають переважно як дозозалежні побічні ефекти при недотриманні правил нарощування дози (при швидкому нарощуванні дози лікарського засобу) або призначенні доз, що перевищують стандартні терапевтичні [27-28].

ПЕЛЗ, коли вони потрапляють в організм дитини внутрішньоутробно або при годуванні груддю, можуть викликати порушення психічного й моторного розвитку. Внутрішньоутробний вплив солей вальпроєвої кислоти збільшує ризик розвитку розладів аутистичного спектра (РАС) порівняно із загальною популяцією в 3-5 разів [29]. Метааналіз випадків РАС у породіль (5 когортних досліджень, 2551 дитина) продемонстрував, що окскарбазепін, солі вальпроєвої кислоти, ламотриджин, політерапія солями вальпроєвої кислоти з вальпроатами при їх застосуванні під час вагітності й грудного вигодовування статистично значущо збільшують ризик первазивного розвитку. Також встановлено (11 когортних досліджень, 1145 дітей), що вальпроати і карбамазепін + фенобарбітал + вальпроат пов'язані зі значно вищим ризиком розладу розвитку рухових функцій [30].

Тяжкі побічні ефекти ПЕЛЗ, пов'язані з впливом на центральну нервову систему, можуть бути наслідком їх комбінованого застосування [31, 32]. Наприклад, тяжкі когнітивні порушення можливі внаслідок утворення великої кількості нейротоксичних 10,11-епоксидних метаболітів карбамазепіну при політерапії із солями вальпроєвої кислоти, блокаторами кальцієвих каналів, ламотриджином, еритроміцином. Утворення епоксидів може бути пов'язане із селективним інгібуванням метаболізму карбамазепіну при фармакокінетичній взаємодії лікарських засобів. Концентрація карбамазепіну в сироватці крові, що перевищує 20 мкг/мл, може привести до вираженої дисфункції стовбура мозку й глибокого пригнічення когнітивного функціонування [32, 33].

Перевагою леветирацетаму й топірамату можна вважати низький порівняно з карбамазепіном і солями вальпроєвої кислоти ризик лікарських взаємодій [32, 34, 35]. Нейротоксичні ефекти карбамазепіну можуть проявлятися й унаслідок різкого підвищення в крові вільної, не пов'язаної з альбумінами фракції лікарського засобу при додатковому прийомі пацієнтом ліків, що мають високий рівень зв'язування з білками крові, наприклад інгібіторів зворотного захвату серотоніну [34, 35].

Обговорення формалізованої процедури кількісної оцінки порушень когнітивного функціонування у хворих на епілепсію під впливом терапії ПЕЛЗ

Існує низка вимог до шкал, що можуть застосовуватися для оцінювання порушень когнітивного функціонування у хворих на епілепсію під впливом терапії ПЕЛЗ. Такі інструменти мають бути валідними для оцінки окремих пізнавальних порушень; мають забезпечувати можливість оцінки як власне когнітивних функцій, так і певних аспектів психічної діяльності, що опосередковано пов'язані з пізнавальною діяльністю, окремими особливостями порушень процесів відчуття та сприйняття; окремі шкали повинні мати високий ступінь кореляції між собою, мають забезпечувати порівнянність результатів.

На сьогодні різні дослідні центри застосовують велику кількість формалізованих тестів для оцінки когнітивних порушень, результати оцінювань за якими практично неможливо зіставити. Іноді після тестування різних ПЕЛЗ щодо наявності або відсутності їх впливу на когнітивні функції різні дослідники отримували взаємовиключні результати [13—28].

Рекомендований для контрольованих клінічних досліджень інструментарій має бути достатньо містким, має дозволяти не тільки отримувати загальне уявлення про тяжкість порушень пізнавальних функцій, але й оцінювати рівні порушень окремих аспектів когніції; повинен мати кілька рівнів складності, що забезпечать можливість його застосування для оцінювання пацієнтів із різними ступенями порушень когніції; повинен мати можливості застосування в різних вікових групах, мати дослідні й зручні для застосування у контрольованих дослідженнях і клінічній практиці модифікації. Діагностичний інструмен-тарій має бути зручним для адаптації при застосуванні в різних країнах.

Європейське агентство з оцінки лікарських засобів (ЕМЕА) [36—41] рекомендує до застосування в контрольованих дослідженнях когнітивних функцій низку інструментів, зокрема батареї тестів Luria — Nebraska, CANTAB, CogState, Cogtest. Нами для подальшого дослідження гострих когнітивних порушень була відібрана Кембриджська автоматизована батарея нейропсихологічних тестів (CANTAB), для дослідження хронічних нейрокогнітивних порушень — автоматизована батарея тестів Cogtest.

CANTAB — діагностичний інструментарій для нейрокогнітивного скринінгу, що не потребує семантичної адаптації, складається виключно з нелінгвістичних (невербальних) тестів. Інструментарій може використовуватися для оцінювання пацієнтів різних вікових груп, має субтести для оцінки рівня інтелекту (IQ) у дітей. CANTAB має декілька модифікацій: для застосування лікарями-клініцистами й використання в контрольованих дослідженнях. Інструментарій має велику базу даних пацієнтів, які пройшли дослідження [36, 37].

Cogtest — діагностичний інструментарій, розроблений компанією Cognitive Therapeutics Limited, рекомендований ЕМЕА до застосування в Європейському Співтоваристві, він найбільш повно відповідає стандартам, за якими проводяться клінічні дослідження лікарських засобів [38, 39]. Інструментарій має кілька модифікацій залежно від галузі застосування. Методика дослідження включає первинну оцінку загальних когнітивних здібностей, залежно від якої визначається ступінь складності наступних тестів. За підсумками тестування оцінюється загальна швидкість психічних процесів, увага, пам'ять, виконавчі функції (проблемно-вирішальна поведінка, здатність до стратегічного планування), візуально-просторове сприйняття, швидкість сенсорно-моторних реакцій, а також соціально-когнітивне й емоційно-когнітивне функціонування.

Мета дослідження: оцінити порушення когнітивного функціонування у хворих на епілепсію підлітків при терапії протиепілептичними лікарськими засобами.

Матеріали та методи

Під час дослідження були: 1) проаналізовані уявлення українських лікарів про можливі варіанти когнітивних порушень при епілепсіях у підлітків і їх зв'язок із терапією ПЕЛЗ; 2) оцінені можливості застосування низки формалізованих інструментів для стандартизованої оцінки когнітивних розладів, проведення їх адаптації для використання в Україні; 3) виконана кількісна оцінка порушень когнітивного функціонування в підлітків, хворих на епілепсію, під впливом ПЕЛЗ із використанням CANTAB для нейропсихологічного скринінгу [36-37] і автоматизованої батареї тестів Cogtest для когнітивного скринінгу [38, 39].

На першому етапі дослідження були проведені напівструктуровані інтерв'ю з 160 неврологами й психіатрами з різних регіонів України щодо їх думки про вплив ПЕЛЗ на когнітивне функціонування підлітків, хворих на епілепсію.

У 2004-2007 роках були проаналізовані інтерв'ю зі 110 лікарями з 24 областей України, Автономної Республіки Крим, міст Києва і Севастополя. Протягом 2018-2019 років були проведені додаткові інтерв'ю з 50 лікарями з 22 областей України (за винятком Донецької і Луганської) і міста Києва.

Вибірки лікарів були репрезентативні щодо кадрового забезпечення кожного з регіонів за критеріями рандомізації: спеціалізацією (неврологія, дитяча неврологія, психіатрія, дитяча психіатрія), стажем роботи за спеціальністю, місцем роботи (стаціонар чи амбулаторія), атестаційною категорією (друга, перша, вища), наявністю вченого ступеня (кандидат, доктор медичних наук), наявністю додаткової спеціальної підготовки в галузі психіатрії для неврологів (неврології — для психіатрів), наявністю спеціальної підготовки, досвіду роботи з надання допомоги хворим на епілепсію відповідно до статистичних даних Міністерства охорони здоров'я.

Анкетування проводилося шляхом онлайн-опитування з використанням спеціально розроблених напівструктурованих інтерв'ю. Оцінювали думку лікарів щодо ризику розвитку когнітивних порушень у пацієнтів з епілепсією при використанні різних антиконвульсантів і їх комбінацій. Питання були сформульовані таким чином, щоб можна було оцінити динаміку формування когнітивних порушень (на початку лікування, при підборі дози, при тривалому використанні лікарського засобу), а також виявити й оцінити чинники, які, на думку експертів, можуть підвищувати ризик виникнення когнітивних розладів (передозування, комбінована терапія, швидке збільшення дози (неправильна титрація лікарського засобу), наявність коморбідних соматичних, психічних, неврологічних захворювань, що можуть впливати на фармакокінетичні й фармакодинамічні показники).

На другому етапі дослідження у 2004—2007 і 2018—2019 роках із використанням CANTAB для нейропсихологічного скринінгу й автоматизованої батареї тестів Cogtest — для когнітивного скринінгу оцінювали в підлітків, хворих на епілепсію, зміни когнітивного функціонування, асоційовані з призначенням або зміною протиепілептичної терапії.

Під нашим спостереженням перебували 58 підлітків з уперше діагностованими епілепсіями, яким була призначена монотерапія ПЕЛЗ (солями вальпроєвої кислоти в дозі менше за 1000 мг/добу — 5, понад 1000 мг/добу — 6 осіб; карбамазепіном у дозі менше за 600 мг/добу — 4, понад 600 мг/добу — 15 осіб; ламотриджином у дозі менше за 200 мг/добу — 4, понад 200 мг/добу — 4 особи; топіраматом у дозі менше за 200 мг/добу — 4, понад 200 мг/добу — 4 особи; леветирацетамом у дозі менше за 1000 мг на добу — 2, понад 1000 мг/добу — 5 осіб), та 11 підлітків із неконтрольованими монотерапією карбамазепіном і солями вальпроєвої кислоти епілептичними нападами, яким була призначена політерапія ПЕЛЗ (солями вальпроєвої кислоти з карбамазепіном — 8 осіб, солями вальпроєвої кислоти з леветирацетамом — 3 особи).

На першому візиті проводилося оцінювання когнітивних функцій із використанням CANTAB і Cogtest. Дослідники, які оцінювали когнітивне функціонування рандомізованих хворих, не мали доступу до інформації про протиепілептичну терапію, яку отримували підлітки.

У першій фазі дослідження в рандомізованих пацієнтів напередодні рандомізації та кожні 10 днів протягом першого й другого місяців лікування ПЕЛЗ проводили скринінг гострих когнітивних порушень із використанням CANTAB. Не завершили дослідження з різних причин 5 пацієнтів.

Після повторної рандомізації 52 підлітки продовжили участь у другій фазі дослідження. Протягом 10 місяців другої фази контрольованого дослідження у включених у дослідження підлітків щомісячно з використанням Cogtest оцінювали хронічні когнітивні порушення. Монотерапію солями вальпроєвої кислоти в дозі менше за 1000 мг/добу продовжили 2, понад 1000 мг/добу — 6 осіб; карбамазепіном у дозі менше за 600 мг/добу — 5, понад 600 мг/добу — 6 осіб; ламотриджином у дозі менше за 200 мг/добу — 3, понад 200 мг/добу — 6 осіб; топіраматом у дозі менше за 200 мг/добу — 6, понад 200 мг/добу — 5 осіб; леветирацетамом до 1000 мг на добу — 2, понад 1000 мг/добу — 6 осіб. Після повторної рандомізації політерапію карбамазепіном із солями вальпроєвої кислоти отримували 7, леветирацетамом із солями вальпроєвої кислоти — 5 підлітків. Як контрольна група були обстежені 30 практично здорових людей тієї ж статі й віку, що й пацієнти основної групи.

Отримані в першій і другій фазах дослідження показники когнітивного функціонування за CANTAB і Cogtest порівнювали з результатами оцінювань до призначення ПЕЛЗ. При зіставленні результатів тестування розраховувалися середні значення і середньоквадратичні відхилення середніх значень від контрольних показників (SD).

Результати

Уявлення лікарів про очікуваний вплив ПЕЛЗ на когнітивне функціонування підлітків, хворих на епілепсію

Результати напівструктурованого інтерв'ювання лікарів щодо впливу ПЕЛЗ на когнітивне функціонування підлітків подані в табл. 1.

Примітки: 1-5 — варіанти впливу лікарських засобів на когнітивне функціонування за даними опитування: 1 — дозозалежні когнітивні порушення при лікуванні лікарськими засобами в дозах, що перевищують середньотерапевтичні; 2 —дозозалежні транзиторні когнітивні порушення, пов ’язані зі швидким нарощуванням доз; 3 — когнітивні порушення, пов ’язані зі взаємодією = лікарських засобів при політерапп; 4 — ідіосинкратичні когнітивні порушення; 5 — когнітивні порушення відсутні.

Українські лікарі добре розмежовували гострі (дозозалежні) і хронічні (ідіосинкратичні) когнітивні порушення, зумовлені терапією ПЕЛЗ. Як можливі предиктори ідіосинкратичних порушень найбільш часто називалися розумова відсталість, специфічна затримка розвитку шкільних навичок і розлади аутистичного спектра. Як на предиктори розвитку дозозалежних когнітивних порушень лікарі вказували на наявність гіперкінетичних розладів, резидуальних проявів перинатального гіпоксично-ішемічного ураження мозку, прогредієнтного неврологічного захворювання.

Більшість опитаних фахівців були впевнені, що якщо когнітивні порушення пов'язані з нарощуванням доз ПЕЛЗ, то вони проявляються переважно дозозалежними порушеннями пам'яті й уваги. Порушення концентраційної функції уваги, на думку опитаних лікарів, можуть супроводжуватися посиленням імпульсивності, агресивності, погіршенням соціального функціонування. Швидке нарощування доз ПЕЛЗ, здатних викликати седацію (карбамазепіну, топірамату), у підлітків із порушеннями активності й уваги може супроводжуватися емоційною дисрегуляцією, формуванням опозиційних поведінкових розладів.

Когнітивні порушення, що виявляються у хворих після досягнення стабільної терапевтичної дози ПЕЛЗ, лікарі, які взяли участь в анкетуванні, як правило, трактували як наслідок їх хронічної ідіосинкратичної побічної дії.

Деякі неврологи вважають, що когнітивні порушення при епілепсії пов'язані не стільки з прийомом того чи іншого ПЕЛЗ, скільки з побічними ефектами, зумовленими взаємодією лікарських засобів або низькою якістю вживаних генеричних лікарських засобів.

Деякі психіатри переконані, що значну частину випадків тяжких когнітивних порушень при терапії епілепсій можна пояснити недіагностованими коморбідними розладами: інфантильними деменціями, депресіями, розумовою відсталістю.

Як серед неврологів, так і серед психіатрів поширеною є точка зору, що нові ПЕЛЗ мають перевагу перед конвенційними, солі вальпроєвої кислоти — перед карбамазепіном, а ламотриджин і леветирацетам при тривалій терапії епілепсій не погіршують, а в низці випадків можуть покращувати пізнавальні функції.

Частина лікарів також вважає, що топірамат при епілептичних енцефалопатіях із тяжкими порушеннями розвитку когнітивних функцій, зокрема синдромах Леннокса — Гасто та Веста, при досягненні контролю над епілептичними нападами й зменшенні епілептичних феноменів на електроенцефалограмі може покращувати подальші перспективи загального розвитку.

Результати оцінки з використанням CANTAB і Cogtest впливу ПЕЛЗ на когнітивне функціонування хворих на епілепсію підлітків

У табл. 2 подані результати скринінгу хворих на епілепсію підлітків з гострими порушеннями когнітивного функціонування після різних варіантів протиепілептичної терапії.

Незважаючи на невеликий обсяг вибірки, результати скринінгу за допомогою CANTAB гострих когнітивних порушень при прийомі ПЕЛЗ у підлітків, хворих на епілепсію, є досить наочними. Отримані дані добре узгоджуються з результатами експертних оцінок лікарів і літературними даними. За результатами дослідження не було встановлено значущих гострих порушень когнітивного функціонування при терапії ламотриджином у широкому діапазоні доз і леветирацетамом — у середньотерапевтичних дозах у жодного рандомізованого підлітка. Застосування вищих за середньотерапевтичні доз леветирацетаму, політерапія леветирацетамом із солями вальпроєвої кислоти, терапія топіраматом при дотриманні повільного режиму титрації доз продемонстрували низький (1 із 2,5—4 випадків застосування) ризик виникнення гострих когнітивних порушень. Солі вальпроєвої кислоти в дозі понад 1000 мг на добу і карбамазепін навіть у невеликих дозах викликали значні гострі когнітивні порушення частіше (у кожного другого підлітка з епілепсією). Найбільш небезпечною щодо ризику розвитку гострих когнітивних порушень була терапія карбамазепіном у дозі понад 600 мг на добу й політерапія карбамазепіном із солями вальпроєвої кислоти. При таких варіантах терапії гострі когнітивні порушення мали місце у двох із трьох рандомізованих підлітків.

У табл. 3 подані результати моніторингу хворих на епілепсію з хронічними порушеннями когнітивного функціонування. Результати моніторингу за допомогою Cogtest так само добре узгоджуються з результатами експертних оцінок лікарів, літературними даними й демонструють достатньо наочно здатність ПЕЛЗ викликати хронічні (ідіосинкратичні) порушення когнітивного функціонування у хворих на епілепсію.

Нові протиепілептичні лікарські засоби (ламотриджин і леветирацетам) за результатами нашого дослідження не викликали хронічних порушень когнітивного функціонування при застосуванні в широкому діапазоні доз у хворих на епілепсію підлітків. Монотерапія топіраматом супроводжувалася значущими хронічними порушеннями когнітивного функціонування лише в окремих пацієнтів. Когнітивні побічні ефекти при довготривалому застуванні карбамазепіну й солей вальпроєвої кислоти були дозозалежними.

При терапії карбамазепіном у дозі до 600 мг/добу значущі порушення мали місце в кожного п'ятого, у дозі понад 600 мг/добу — у кожного другого підлітка. При лікуванні солями вальпроєвої кислотив дозі до 1000 мг на добу хронічних когнітивних порушень не встановлено, при застосуванні високих доз ПЕЛЗ вони мали місце в одного із шести включених у дослідження підлітків з епілепсією. При політерапії карбамазепіном із солями вальпроєвої кислоти ризик побічних ефектів найвищий, у нашому досліджені хронічні когнітивні побічні ефекти спостерігалися більше ніж у половині випадків.

Висновки

Отримані результати свідчать, що при порівняльних дослідженнях впливу ПЕЛЗ на когнітивне функціонування хворих на епілепсію необхідно окремо оцінювати гострі (переважно дозозалежні) і хронічні (дозозалежні й ідіосинкратичні) побічні ефекти. Випробування лікарських засобів повинні бути довгостроковими.

Необхідно проводити оцінювання як власне когнітивних функцій, так і аспектів психічної діяльності, опосередковано пов'язаних із когнітивним функціонуванням, що дозволяє отримати дані про особливості цих порушень і визначити індивідуальний профіль впливу кожного ПЕЛЗ.

Негативний вплив деяких ПЕЛЗ (карбамазепіну, топірамату) на пізнавальні процеси у хворих на епілепсію може бути пояснений порушеннями концентраційної функції уваги в рандомізованих пацієнтів. Когнітивні побічні ефекти карбамазепіну більш значущі в дітей із розумовою відсталістю, специфічними затримками розвитку шкільних навичок, порушеннями концентраційної функції уваги.

При лікуванні карбамазепіном, солями вальпроєвої кислоти, а також у разі політерапії цими лікарськими засобами має здійснюватися безперервний моніторинг впливу ПЕЛЗ на пізнавальні процеси протягом усього курсу лікування. При терапії топіраматом моніторинг впливу на пізнавальні функції має здійснюватися на етапі титрації доз.

У дітей з порушеннями активності й уваги, ознаками первазивного розладу розвитку нарощування доз карбамазепіну, солей вальпроєвої кислоти, топірамату має відбуватися повільніше.

Терапія леветирацетамом і ламотриджином підлітків, хворих на епілепсію, не потребує моніторингу когнітивного функціонування. Оцінювання впливу цих ПЕЛЗ на пізнавальні функції може бути рекомендоване за наявності розладів нейророзвитку (специфічних розладів розвитку шкільних навичок, гіперкінетичного розладу, розладів аутистичного спектра).

Результати дослідження дозволяють рекомендувати для оцінки гострих когнітивних порушень при вивченні переносимості ПЕЛЗ шкалу CANTAB, а для оцінки хронічних когнітивних порушень як побічних ефектів ПЕЛЗ — шкалу Cogtest.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів

Міжнародний неврологічний журнал. Оригінальні Дослідження. Том 16, №2, 2020