Цитиколин и витамины группы В в поддержании функционального состояния нервной системы

С начала войны к психологам и психиатрам в системе здравоохранения обратилось 650 тыс. человек, сообщил в конце октября министр здравоохранения Виктор Ляшко. Но это только верхушка айсберга. Так, согласно предварительным прогнозам Министерства здравоохранения Украины, из-за влияния войны — прямого или опосредованного – в психологической поддержке в скором времени будут нуждаться 15 млн. украинцев.

Костенко Е.И.

Редакция журнала «Український медичний часопис»

УДК 612.8+577.16
DOI: 10.32471/umj.1680-3051.151.236081

Введение

«Выстоим ли? Справимся ли?», — подобные вопросы сегодня задает каждый украинец. Одно из опасений: стресс, связанный с войной, открыл большинству из нас некоторую неожиданную правду о себе. Например, насколько бестолковыми, бешеными или жестокими мы можем быть в критических ситуациях. Да, война выявляет в человеке самое плохое и самое хорошее. В то же время, наши когнитивные, эмоциональные и поведенческие реакции продуцируются и контролируются головным мозгом, следовательно, адекватная работа нервной системы и нормальная психическая деятельность – залог уменьшения вреда, который задают стрессогенные факторы. Так, если травмы (физические и нравственные) настигали людей в подавленном состоянии (ангедония), их последствия были хуже [2]. Но если проблемы люди встречали с преобладанием надежды над страхом, результаты для здоровья были лучше [3].

Исследования также показали, что 10–77,3% могут почувствовать положительные психологические изменения, или так называемый посттравматический рост (ПТР). ПТР можно определить как улучшения, которые человек отмечает в себе, других и мире вследствие борьбы с жизненными неурядицами (например, смерть, боевые действия, катастрофы, опасные для жизни болезни). Их отмечают в 5 областях: межличностные отношения, духовная жизнь, умение ценить жизнь, открытие новых возможностей и рост «жизненной силы». ПТР, однако, может сосуществовать с симптомами посттравматического стрессового расстройства [4]. В этом аспекте важно, что возможность переживать стресс без дистресса напрямую зависит от функционального состояния нервной системы. Следует также отметить, что непреклонное спокойствие не обязательно является реакцией на потрясение здорового человека. Существуют наблюдения, что более вяло и безразлично на оповещение воздушной тревоги реагируют как раз пациенты с тревогой и депрессией, а не здоровые люди [5].

Чтобы обеспечивать функционально напряженную работу психики и в целом нервной системы во время кризисов, адекватная поставка нутриентов абсолютно необходима..

Быстровосстанавливающийся компонент клеточных мембран

Какие компоненты нервных клеток нуждаются в обновлении чаще других? Одними из таких составляющих, клеточных мембран, имеющих очень высокую скорость метаболизма с непрерывным синтезом для обеспечения надлежащего функционирования клеток, являются фосфолипиды. Фосфатидилхолин является естественным внутриклеточным предшественником фосфолипидов, а идентичным ему по химической структуре веществом является цитиколин (такое название имеет фармацевтическая субстанция, химически это цитидин-5'-дифосфохолин – ЦДФ-холин) [6]. Натриевая соль цитиколина представлена в одних странах как лекарственное средство, в других – как диетическая добавка.

ЦДФ-холиновый цикл интегрирован в большую метаболическую сеть, поэтому его прерывание может влиять на распределение связанных с липидами метаболитов в нескольких других путях. Введенный в организм ЦДФ-холин является экзогенным источником холина и цитидина. При этом холин принимает участие в нескольких нейрохимических процессах, является предшественником ацетилхолина и важным компонентом различных мембранных фосфолипидов. Цитидин после превращения в уридин используется для синтеза ДНК и РНК, а также компонентов клеточных мембран. Они обеспечивают функционирование мембранных ионообменных насосов, модуляция которых необходима для нормального проведения нервных импульсов. Благодаря стабилизирующему действию на мембраны, метаболиты цитиколина оказывают противоотечные свойства.

ЦДФ-холин in vivo продемонстрировал благоприятное влияние с помощью ряда моделей повреждений центральной нервной системы и патологических состояний головного мозга. Свое действие он реализует, усиливая синтез фосфатидилхолина и сфингомиелина, одновременно угнетая активацию фосфолипаз A1, A2, C и D (модуляция воспалительных процессов). В частности, ослаблением активации фосфолипазы A2 объясняется подавление метаболизма арахидоновой кислоты и перекисного окисления липидов [7].

Положительные результаты доклинических исследований на моделях нейродегенеративных заболеваний побуждали к клиническим испытаниям цитиколина для лечения заболеваний головного мозга человека с достижением многообещающих результатов [8].

Доказано ли, что экзогенно введенный ЦДФ-холин попадает и используется мозгом?

Цитиколин, введенный как перорально, так и внутривенно, превращается в два основных циркулирующих метаболита, цитидин и холин. При первом пути введения пиковые концентрации обоих в плазме крови достигаются через 4 и 6 ч соответственно, при втором — после окончания инфузии, оставаясь существенно повышенными в течение 6 часов. Исследования с радиоактивными метками свидетельствуют, что цитиколин после введения быстро диффундирует в ткани (печень, мозг, почки и т.д.) и активно ими используется. В частности, поглощение радиоактивности головным мозгом постепенно повышается в течение первых 10 ч после введения и достигнутые уровни остаются неизменными в течение 48 ч [9].

В другом исследовании анализировали включение в различные церебральные фосфолипидные фракции меченого (метил 14C) цитиколина после перорального введения. Выявлено, что 62,8% радиоактивности головного мозга приходилось на фосфолипиды, в частности, фосфатидилхолин и сфингомиелин. Эти результаты согласуются с данными, полученными J. Aguilar и соавт. (1983) [11], показавшими, что радиоактивность меченого цитиколина сосредоточена в цитоплазматических и митохондриальных мембранах головного мозга. Обобщая, можно утверждать, что цитиколин быстро распространяется по структурам головного мозга с быстрым включением холина в структурные фосфолипиды, а цитозина — в цитидиновые нуклеотиды и нуклеиновые кислоты. Таким образом, цитиколин достигает головного мозга и активно встраивается в цитоплазматические и митохондриальные клеточные мембраны [6].

В экспериментальных и клинических исследованиях доказано, что цитиколин способствует регенерации нейронов, может повышать уровень нейромедиаторов и оказывает положительное влияние на когнитивные функции. Кроме того, он может быть добавлен в схемы терапии депрессивных и тревожных расстройств [12].

Многочисленные клинические исследования свидетельствуют, что пациенты, получившие черепно-мозговую травму (ЧМТ), особенно с начальным баллом 5–7 по шкале комы Глазго, извлекают пользу от добавления цитиколина к терапевтическим схемам, поскольку он способствует уменьшению отека, восстановлению сознания и уменьшению неврологических расстройств. Это предопределяет более короткое пребывание в больнице и улучшение качества жизни с более высокой степенью независимости от посторонней помощи. Эти эффекты можно объяснить фармакодинамикой биологически активного вещества и его плейотропным действием на механизмы, участвующие в развитии последствий ЧМТ. Относительно COBRIT — двойного слепого рандомизированного исследования цитиколина — наибольшего по количеству участников с вышеуказанным показанием, в процитированном обзоре дано исчерпывающие объяснения: количество участников было мало, по своим характеристикам они были очень разнородными, несмотря на функциональное состояние, получали цитиколин в пероральной форме и очень плохо соблюдали режим приема (комплаентность только 44,4%). В таких условиях неудивительно, что в проведенном независимым институтом США исследовании эффективность цитиколина не была статистически значимой. Опубликованный вскоре после противоречивых результатов COBRIT метаанализ, однако, подтвердил ранее полученные выводы относительно повышения степени независимости (соотношение шансов 1,815; 95% доверительный интервал 1,302–2,530) и других параметров [13]. Опубликованные в последние годы новые исследования показали значительный эффект цитиколина в восстановлении пациентов с тяжелыми травмами головного и спинного мозга [12].

В частности, авторы двойного слепого рандомизированного клинического исследования у пациентов с диффузным аксональным повреждением и тяжелой ЧМТ пришли к выводу, что цитиколин является эффективным нейропротекторным средством и может снижать уровень продуктов перекисного окисления [14, 15]. В другом двойном слепом рандомизированном исследовании получены данные о защитном действии цитиколина против воспалительного повреждения и кальцификации сосудов у пациентов с тяжелой ЧМТ [16]. Новый, еще не опубликованный, метаанализ, зарегистрированный с кодом CRD42021238998 на платформе PROSPERO, может быть полезен для планирования дальнейших исследований цитиколина, в частности в более высокой дозировке (www.crd.york.ac.uk).

Учитывая плейотропное действие цитиколина, включающего активацию нейронального метаболизма, стабилизацию нейрональных мембран и их функции, а также нормализацию нейротрансмиссии, его также применяют в лечении ишемического и геморрагического инсульта. В последние годы опубликованы клинические исследования применения цитиколина в лечении острого инсульта в разных странах. В некоторых случаях эффективность средства оценивали при сочетании с другими нейропротекторами. Собрано достаточно доказательств, что пациенты с острым инсультом или постинсультным состоянием могут извлечь пользу от лечения цитиколином, достигнув лучшего функционального и неврологического восстановления. Это признают разные авторы, в том числе на основе метаанализов, и некоторые регуляторы, в частности, Испании и Шотландии [6]. Также показано, что цитиколин является многообещающим средством для уменьшения выраженности нейропатической боли и ускорения регенерации нервов.

Цитиколин также эффективен при когнитивных расстройствах, особенно легких и связанных с сосудистыми нарушениями, а также при болезни Паркинсона. Цитиколин почти во всех исследованиях оказался эффективным с точки зрения его влияния на когнитивные функции [17]. У больных с деменцией разного генеза он тормозил прогрессирование заболевания в период наблюдения и улучшал их повседневную деятельность. Он также оказался полезен для улучшения результатов, полученных в тестах, оценивающих память и другие когнитивные функции у здоровых людей.

Следует ли опасаться побочных эффектов?

Как показали токсикологические исследования, цитиколин безопасен, не оказывает значительного системного холинергического эффекта и хорошо переносится. Об этом свидетельствуют регулярно готовящиеся после его коммерциализации в 1970-х годах периодические отчеты о его безопасности (Periodic Safety Reports). В Кокрановском обзоре оценки влияния цитиколина на пожилых людей с поведенческими и когнитивными расстройствами продемонстрирована более низкая частота побочных эффектов, связанных с цитиколином, по сравнению с плацебо [18].

Психическая нагрузка и потребность в кислороде и питательных веществах

Длительная и интенсивная умственная деятельность приводит к заметному снижению уровня циркулирующей глюкозы и кислорода [19-21]. Естественно, что это в значительной степени касается периодов психической перегрузки (стресса). Головной мозг человека вообще потребляет относительно много энергии (20% от общего объема от расщепления глюкозы), тогда как у других млекопитающих (не приматов) — всего 2–8%. Также на нужды головного мозга тратится пятая часть попадающего в организм кислорода.

Надлежащее функционирование системы выработки энергии невозможно без адекватного поступления витаминов группы В [22]. Дефицит любого из них будет ограничивать скорость выработки энергии с потенциально серьезными последствиями для здоровья. Наряду с витаминами других групп, они являются незаменимыми питательными веществами, которые не могут синтезироваться непосредственно в организме.

Витамин B₁ (тиамин) участвует в большом количестве энергозатратных функций во всех тканях, в том числе в периферической и центральной нервной системе [23]. Он представляет собой коэнзим ряда ферментов, регулирующих углеводный и белковый обмен, необходимый для нормального функционирования нервной системы, пищеварительного тракта, сердечной деятельности и эндокринных желез. Головной мозг особенно чувствителен к дефициту тиамина из-за высоких энергетических потребностей. Особенно подвержены развитию гиповитаминоза В1 лица с недостаточным питанием, злоупотреблением алкоголем, находящиеся на диализе. Дефицит тиамина нарушает нейротрансмиссию в центральных и периферических холинергических нейронах, приводя к нарушению когнитивных и моторных функций.

Витамин B₆ (пиридоксин) за счет своих метаболически активных форм действует как кофактор ферментов, участвующих в метаболизме аминокислот, гликогенолизе и глюконеогенезе, синтезе гемма и образовании ниацина из триптофана, а также в липидном обмене и действии гормонов [23]. Пиридоксальфосфат является кофактором для гликогенфосфорилазы, которая высвобождает глюкозо-1-фосфат из гликогена и обеспечивает дополнительную глюкозу, когда это необходимо, например, во время тренировки или нервной перегрузки [24].

Витамин B₁₂ (цианокобаламин) — общий термин для группы соединений, известных как кориноиды (corrinoids), проявляющих аналогичную биологическую активность. Цианокобаламин активизирует обмен углеводов, белков и липидов, участвует в синтезе холина, метионина, нуклеиновых кислот, креатина, увеличивает способность тканей к регенерации за счет роли в синтезе нуклеиновых кислот и белков. Он провоцирует функцию костного мозга, что нужно для обычного эритропоэза. Цианокобаламин способствует нормализации нарушенных функций печени и нервной системы, активизирует свертывающую систему крови. В организме человека синтезируется микрофлорой кишечника, что не обеспечивает потребность организма в витамине, и дополнительное количество его организм получает с продуктами питания.

Положительное влияние рационального питания на функциональную способность головного мозга хорошо известно [25]. Угрозы для ментального здоровья украинцев, возникающие в результате двойного удара – недавней пандемии COVID-19 и войны, считаются очень интенсивными [26]. Уже сделаны некоторые наблюдения и проведены параллели между ситуацией в Украине и другими военными конфликтами по разным группам риска, например, военнослужащих [27–29], в частности операторов дронов [30], и женщин [31], а также детей [32], беженцев [33], внутренне перемещенных лиц [34, 35], пропавших без вести [36], супругов ветеранов боевых действий [37] и т.д. Смоделированы даже ситуации с применением на территории нашей страны термобарического [38], ядерного и химического оружия и его последствий для ментального здоровья [39]. Вероятно, психологические последствия пребывания в зоне боевых действий можно будет проследить даже через поколение, подобно последствиям Второй мировой войны [40].

Вывод

Звучит банально, но ко всем сценариям нужно готовиться, в том числе заботясь о здоровье. Насколько отрицательными и, возможно, в то же время, положительными в виде ПТР будут последствия прошлых и будущих стрессов — зависит от функционального состояния нервной системы. Обеспечить «усиленное питание» головного мозга в виде комплекса витаминов группы В и биологически активного вещества цитиколина в настоящее время можно с помощью Брейнаксон Вита®.

UA-BRAV-PUB-112022-009

Список использованной литературы

1. Kurapov A., Pavlenko V., Drozdov A. et al. (2022) Toward an understanding of the Russian — Ukrainian war impact on university students and personnel. J. Loss Trauma.
2. Acheson D.T., Vinograd M., Nievergelt C.M. et al. (2022) Prospective examination of pre-trauma anhedonia as a risk factor for post-traumatic stress symptoms. Eur. J. Psychotraumatol., 13(1): 2015949.
3. Marciano H., Eshel Y., Kimhi S., Adini B. (2022) Hope and Fear of Threats as Predictors of Coping with Two Major Adversities, the COVID-19 Pandemic and an Armed Conflict. Int. J. Environ. Res. Public Health, 19(3): 1123.
4. Kalaitzaki A.E., Tamiolaki A. (2022) Russia — Ukraine War: Jeopardizing the mental health gains already been obtained globally. Asian J. Psychiatr., 78: 103285.
5. Lapid Pickman L., Gelkopf M., Greene T. (2021) Emotional reactivity to war stressors: An experience sampling study in people with and without different psychiatric diagnoses. Stress Health, 37(1): 127–139.
6. Secades J.J. (2016) Citicoline: pharmacological and clinical review, 2016 update. Rev. Neurol., 63(S03): S1–S73.
7. Adibhatla R.M., Hatcher J.F., Dempsey R.J. (2002) Citicoline: Neuroprotective mechanisms in cerebral ischemia. J. Neurochem., 80: 12–23.
8. Agarwal S., Patel B.M. (2017) Is aura around citicoline fading? A systemic review. Indian J. Pharmacol., 49(1): 4–9.
9. Galletti P., De Rosa M., Nappi M.A. et al. (1985) Transport and metabolism of double-labelled CDP-choline in mammalian tissues. Biochem. Pharmacol., 34: 4121–4130.
10. Agut J., Font E., Sacristán A., Ortiz J.A. (1983) Radioactivity incorporation into different cerebral phospholipids after oral administration of 14C methyl CDP-choline. Arzneimittelforschung, 33: 1048–1050.
11. Aguilar J., Giménez R., Bachs O. et al. (1983) Cerebral subcellular distribution of CDP-choline and/or its metabolites after oral administration of methyl-14C CDP-choline. Arzneimittelforschung, 33: 1051–1053.
12. Secades J.J. (2021) Role of Citicoline in the Management of Traumatic Brain Injury. Pharmaceuticals (Basel), 14(5): 410.
13. Secades J.J. (2014) Citicoline for the treatment of head injury: a systematic review and meta-analysis of controlled clinical trials. J. Trauma Treat, 4: 227.
14. Salehpour F., Shokouhi G., Shakeri M. et al. (2013) Neuroprotective effects of citicoline in diffuse axonal injuries. Adv. Biosci. Clin. Med., 1: 12–15.
15. Salehpour F., Aghazade J., Mirzaee F., Mahdkhah A. (2015) Citicoline in patients with traumatic brain injuries. EC Neurol., 2: 87–93.
16. Shokouhi G., Haghjoo A.G., Sattarnezhad N. et al. (2014) Effects of citicoline on level of consciousness, serum level of fetuin-A and matrix Gla-protein (MGP) in trauma patients with diffuse axonal injury (DAI) and GCS ≤8. Ulus Travma Acil. Cerrahi. Derg., 20: 410–416.
17. Jasielski P., Piędel F., Piwek M. et al. (2020) Application of Citicoline in Neurological Disorders: A Systematic Review. Nutrients, 12(10): 3113.
18. Fioravanti M., Yanagi M. (2005) Cytidinediphosphocholine (CDP-choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database Syst. Rev., 2: CD000269.
19. Scholey A.B., Harper S., Kennedy D.O. (2001) Cognitive demand and blood glucose. Physiol. Behav., 73: 585–592.
20. Fairclough S.H., Houston K. (2004) A metabolic measure of mental effort. Biol. Psychol., 66: 177–190.
21. Scholey A.B., Benson S., Sela-Venter S. et al. (2019) Oxygen Administration and Acute Human Cognitive Enhancement: Higher Cognitive Demand Leads to a More Rapid Decay of Transient Hyperoxia. J. Cogn. Enhanc., 71: 1–6.
22. Tardy A.L., Pouteau E., Marquez D. et al. (2020) Vitamins and Minerals for Energy, Fatigue and Cognition: A Narrative Review of the Biochemical and Clinical Evidence. Nutrients, 12(1): 228. doi: 10.3390/nu12010228.
23. Jankowska-Kulawy A., Klimaszewska-Łata J., Gul-Hinc S. et al. (2022) Metabolic and Cellular Compartments of Acetyl-CoA in the Healthy and Diseased Brain. Int. J. Mol. Sci., 23(17): 10073.
24. Wang P., Chen M., Yang Z. et al. (2018) Activation of pyruvate dehydrogenase activity by dichloroacetate improves survival and neurologic outcomes after cardiac arrest in rats. Shock, 49: 704–711.
25. Vauzour D., Camprubi-Robles M., Miquel-Kergoat S. et al. (2017) Nutrition for the ageing brain: Towards evidence for an optimal diet. Ageing Res. Rev., 35: 222–240.
26. Kalaitzaki A.E., Tamiolaki A. (2022) Russia-Ukraine War: Jeopardizing the mental health gains already been obtained globally. Asian J. Psychiatr., 78: 103285.
27. Haydabrus A., Santana-Santana M., Lazarenko Y., Giménez-Llort L. (2022) Current War in Ukraine: Lessons from the Impact of War on Combatants’ Mental Health during the Last Decade. Int. J. Environ. Res. Public Health, 19(17): 10536.
28. Pinchuk I.Y., Boltonosov S.V., Atamanchuk N.V. et al. (2020) Study of suicide behavior in joint force operation veterans in eastern ukraine and in liquidators of the consequences of the chornobyl accident. Probl. Radiac. Med. Radiobiol., 25: 230–248.
29. Otero M.C., Rau H.K., Shofer J.B. et al. (2022) Self-perceived irritability among OEF/OIF/OND veterans with a history of deployment-related mTBI: Associations with prospective memory and quality of life. Clin. Neuropsychol., 36(6): 1384–1404.
30. Saini R.K., Raju M.S., Chail A. (2021) Cry in the sky: Psychological impact on drone operators. Ind. Psychiatry J., 30(Suppl. 1): S15–S19.
31. Adams R.E., Hu Y., Figley C.R. et al. (2021) Risk and protective factors associated with mental health among female military veterans: results from the veterans’ health study. BMC Womens Health, 21(1): 55.
32. Awuah W.A., Ng J.C., Mehta A. et al. (2022) Vulnerable in silence: Paediatric health in the Ukrainian crisis. Ann. Med. Surg. (Lond.), 82: 104369.
33. Opaas M., Wentzel-Larsen T., Varvin S. (2022) Predictors of the 10 year course of mental health and quality of life for trauma-affected refugees after psychological treatment. Eur. J. Psychotraumatol., 13(1): 2068910. doi: 10.1080/20008198.2022.2068910.
34. Salihu D., Wong E.M.L., Kwan R.Y.C. et al. (2022) Anxiety, depression and stress among internally displaced persons and host community in an armed conflict region: A comparative study. Psychiatry Res., 315: 114700.
35. Roberts B., Makhashvili N., Javakhishvili J. et al. (2019) Mental health care utilisation among internally displaced persons in Ukraine: results from a nation-wide survey. Epidemiol. Psychiatr. Sci., 28(1): 100–111.
36. Comtesse H., Lechner-Meichsner F., Haneveld J. et al. (2022) Prolonged grief in refugees living in Germany confronted with ambiguous or confirmed loss. Anxiety Stress Coping., 35(3): 259–269.
37. Toomey R., Alpern R.E., Reda D.J. et al. (2021) A cohort study of neuropsychological functioning in spouses of U.S. Gulf War veterans. Life Sci., 284: 119894.
38. Zhang J.K., Botterbush K.S., Bagdady K. et al. (2022) Blast-Related Traumatic Brain Injuries Secondary to Thermobaric Explosives: Implications for the War in Ukraine. World Neurosurg., S1878–8750(22)01183-4.
39. Chai P.R., Berlyand Y., Goralnick E. et al. (2022) Wartime toxicology: the spectre of chemical and radiological warfare in Ukraine. Toxicol. Commun., 6(1): 52–58.
40. Lamparter U., Holstein C., Nickel S., Wendell A. (2021) «Und sie dreht sich um und sieht das voll…» Psychische Folgen bei Kindern von Überlebenden des «Hamburger Feuersturms» (1943) in einer systematischen Evaluation/«And she turns around and sees it fully…» Psychological consequences in children of survivors of the «Hamburg Firestorm» (1943) in a systematic evaluation. Z. Psychosom. Med. Psychother., 67(4): 468–485.

www.umj.com.ua | УКР. МЕД. ЧАСОПИС, 5 (151) – IX/X 2022