Болезнь Паркинсона и нейрокогнитивные нарушения: есть ли свет во тьме?

В рамках онлайн-конференции «Новые модели и технологии оказания неврологической, психиатрической и наркологической помощи», состоявшейся 7-9 октября 2020 года, был реализован обмен опытом практикующих врачей и освещены современные подходы к коррекции патологии центральной нервной системы. Представляем вашему вниманию обзор докладов, посвященных ключевым вопросам из сферы экстрапирамидных нарушений и деменции.

В рамках онлайн-конференции «Новые модели и технологии предоставления неврологической, психиатрической и наркологической помощи», состоявшейся 7-9 октября 2020 года, был реализован обмен опытом практикующих врачей и освещены современные подходы к коррекции патологии центральной нервной системы. Представляем вашему вниманию обзор докладов, посвященных ключевым вопросам из сферы экстрапирамидных нарушений и деменции.

Сложный пациент с болезнью Паркинсона: преимущества пролонгированной формы прамипексола

Руководитель отдела экстрапирамидных заболеваний ГУ «Институт геронтологии имени Д. Ф. Чеботарева НАМН Украины» (г. Киев), д. мед. н., профессор Ирина Николаевна Карабань посвятила доклад болезни Паркинсона (БП), являющейся многогранной за счет нескольких направлений патологической манифестации. БП может характеризоваться моторными проявлениями (брадикинезией, тремором покоя, ригидностью) и немоторными симптомами (нейропсихиатрические проявления, расстройства сна, нарушения вегетативной автономной системы, пищеварительного тракта и сенсорной функции, а также синдром хронической усталости, нарушения походки и равновесия) (Chaudhuri et al., 2006). Среди коморбидных состояний встречаются артериальная гипертензия, остеопороз, деменция, цереброваскулярные патологии, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, синдром избыточного бактериального роста в тонком кишечнике и т.д.

Любой пациент с этим нейродегенеративным заболеванием является сложным, поскольку требует внимания к каждому патологическому проявлению БП. Дополнительно прогнозируется рост числа лиц с БП, ведь, как в период борьбы с испанским гриппом, коронавирусная болезнь является фактором истощения нейротрансмиттерных систем в головном мозге, в частности, дофаминовой системы. Именно поэтому осведомленность о возможных терапевтических стратегиях актуальна как никогда.

Симптоматическая коррекция моторных проявлений достигается путем назначения (Rascol et al., 2008):

• препаратов леводопы в сочетании с ингибиторами декарбоксилазы (карбидопа, бензеразид), катехол-O-метилтрансферазы (энтакапон, толкапон);
• агонистов дофаминовых рецепторов (АДР): неэрголиновых (прамипексол, ропинерол, ротиготин, апоморфин);
• ингибиторов моноаминооксидазы типа Б (иМАО-Б): селегилин, разагилин;
• недофаминергических препаратов: бензексол, тригексифенидил, агонисты глутамата (амантадин).

Спикер проанализировала роль дофаминовых агонистов в лечении пациентов с БП. Современной концепцией ведения пациента с БП является ориентация на качество жизни и степень прогрессирования инвалидизации. В указанном аспекте прамипексол рассматривается как лекарственное средство, обладающее нейропротекторными свойствами. Например, на приматах in vivo было показано, что прамипексол частично предотвращает поражение нейронов черной субстанции в модели индуцирования нейротоксичности нейротоксином MPTP (1-метил 4-фенил 1,2,3,6-тетрагидропиридин) (Iravani et al., 2006). Полученные данные дополняют известное свойство прамипексола уменьшать токсическое действие веществ, влияющих на подкорковые структуры.

В рамках двойного слепого рандомизированного клинического исследования с участием 82 больных сравнивали показатели дегенерации дофаминовых нейронов с помощью визуализации транспортера дофамина после начальной терапии прамипексолом или леводопой на ранних стадиях БП. У пациентов, изначально лечившихся прамипексолом, было продемонстрировано меньшее поглощение маркера дегенерации дофаминовых нейронов по сравнению с теми, кто изначально получал леводопу в течение 46 месяцев (Parkinson Study Group Investigators, 2002).

Неэрготаминовые АДР являются препаратами первой линии терапии БП с ранним началом, поскольку их применение (Yamamoto et al., 2008; Barone et al., 2009):

• улучшает контроль моторных симптомов на несколько лет;
• характеризуется низким риском возникновения моторных осложнений;
• откладывает применение леводопы и связанных с ней моторных осложнений;
• редуцирует депрессивную симптоматику;
• потенциально модифицирует клиническую прогрессию БП;
• безопасен и хорошо переносится.

Известно, что стартовое лечение прамипексолом, по сравнению с леводопой, предотвращает формирование дискинезий, феномена истощения дозы (wearing-off) – постепенному уменьшению эффективности препарата вследствие увеличения продолжительности применения.

АДР обладают рядом существенных преимуществ: стимулируют дофаминовые рецепторы, не требуют метаболической конверсии к дофамину, полностью независимы от различных метаболических путей, не привлекают к взаимодействию катехол-О-метилтрансферазу, моноаминооксидазу. Их эффект не зависит от пресинаптического хранения в дофаминергических терминалах. Также эти препараты имеют длительный период полураспада, поэтому дольше стимулируют дофаминовые рецепторы. Вдобавок, для них характерен специфический для дофаминовых рецепторов субтип (D₂/D₃), реже вызывающий дискинезии, по сравнению с D₁-рецепторной активностью (Poewe, 2012).

Комбинированное использование АДР и леводопы позволяет снизить дозу последней, выраженность моторных флуктуаций, улучшить и продлить период «включения» (Lemke, 2008; Barone et al., 2009). Кроме того, АДР являются вспомогательными средствами при коррекции леводопа-ассоциированных осложнений на разных этапах терапии (Obeso et al., 2000):

• промежуточный период: удлинение длительности моторного ответа на прием разовой и суточной дозы, снижение выраженности дискинезий;
• отдаленный период: удлинение длительности моторного ответа, снижение выраженности дискинезий в периоде включения.

К сожалению, 70% пациентов не соблюдают назначенный режим лечения, в результате чего уменьшается его эффективность, ухудшается симптоматика, формируется пульсирующий ритм дофаминергической стимуляции и предпосылки развития моторных осложнений у пациентов. Оптимальным и перспективным для повышения приверженности больных и потенциальной эффективности терапии считается назначение противопаркинсонического препарата один раз в сутки. Вариантом выбора, по словам спикера, может быть применение прамипексола XR.

В пределах рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого исследования O. Rascol et al. (2009) подробно изучали эффективность, безопасность и переносимость одномоментного перевода пациентов из прамипексола быстрого высвобождения (IR) на прамипексол пролонгированного действия (XR). Установлено, что большинство (85%) больных могут перейти из прамипексола IR на прамипексол XR в одинаковой суточной дозе без необходимости адаптации (соотношение 1:1 мг).

Этапы титрования прамипексола, согласно утвержденным установкам, представлены в таблице 1.

Эффективность прамипексола XR была прицельно изучена в ряде исследований:

1. Применение прамипексола XR на ранних стадиях БП. В рамках 33-недельного многоцентрового двойного слепого рандомизированного исследования у 523 пациентов с ранней стадией БП, ранее не получавших леводопу или АДР, сравнивали эффективность прамипексола XR, IR и плацебо. Уже на 4 неделе лечения пролонгированной формой прамипексола достоверно уменьшились проявления моторных симптомов и улучшились показатели ежедневной активности (Hauser et al., 2009).

2. Применение прамипексола XR на поздних стадиях БП. Сравнение эффективности прамипексола XR, IR и плацебо также выполнялось в исследовании с участием 507 пациентов с поздней стадией БП и флуктуациями, принимавших леводопу. На фоне приема прамипексола XR на 4 неделе достоверно уменьшились проявления моторных симптомов и улучшились показатели ежедневной активности (Schapira et al., 2011).

3. Сравнение прамипексола пролонгированного действия и прамипексола быстрого высвобождения. Субъективная оценка влияния прамипексола XR и IR, предоставленная пациентами, свидетельствует о преимуществах прамипексола XR (Hauser et al., 2009). Данный результат может быть обусловлен удобством применения таблетированной формы препарата один раз в сутки, что освобождает больного от постоянного отслеживания временных интервалов.

Кроме того, преимуществом прамипексола XR является обеспечение непрерывной поставки дофамина в течение суток после приема однократной дозы. Это радикально отличает прамипексол пролонгированного действия от препарата немедленного высвобождения, который требует применения трижды в сутки и тем самым создает три нефизиологических пика концентрации дофамина (Antonioni et al., 2011).

4. Применение прамипексола XR при треморе на ранних и поздних стадиях БП. В рамках 12-недельного многоцентрового двойного слепого рандомизированного плацебоконтролируемого исследования изучали клиническую эффективность прамипексола у 84 пациентов с БП (ранняя/поздняя стадия) и резистентным тремором. Было достоверно установлено благоприятное влияние прамипексола на тремор при БП (Pogarell et al., 2002).

5. Применение прамипексола XR при депрессии на фоне БП. Депрессивные симптомы выявляются примерно у 50% пациентов с БП. Они являются одним из основных факторов, ухудшающих качество жизни пациентов, и могут являться причиной субъективной неэффективности противопаркинсонических средств. В ряде исследований показано положительное влияние прамипексола на проявления депрессии (Левин, 2008).

Добавление прамипексола к леводопе существенно снижает частоту депрессии и ангедонии у лиц с БП (Lemke et al., 2014). Прамипексол уменьшает среднюю выраженность депрессивной симптоматики у пациентов с БП на уровне антидепрессанта сертралина (Barone et al., 2012).

Подытоживая, И. М. Карабань отметила, что прамипексол пролонгированной формы является вариантом выбора для лечения БП на ранних стадиях, коррекции моторных нарушений в виде экстрапирамидного тремора, леводопа-ассоциированных поздних дискинезий и депрессии. Однократный прием препарата существенно повышает комплаенс, что обуславливает значительно большие шансы на эффективную помощь пациенту.

Нейрокогнитивные нарушения: от механизмов развития до клинической практики

Заведующая кафедрой клинической неврологии, психиатрии и медицинской психологии Харьковского национального университета имени В. Н. Каразина, д. мед. н., профессор, заслуженный деятель науки и техники Украины Тамара Сергеевна Мищенко проанализировала проблему деменции, которой сейчас страдают 47,5 млн. человек в мире. Дополнительно ежегодно регистрируется 7,7 млн. новых случаев, поэтому к 2030 г. распространенность деменции, по прогнозам, составит 75,6 млн., из них 70% – в странах с низким и средним уровнем доходов. К сожалению, деменция является причиной 11,2% лет, прожитых с ограниченной функциональной способностью. Этот показатель превышает таковые для инсульта (9,5%), заболеваний опорно-двигательного аппарата (8,9%), сердечно-сосудистых заболеваний (5%) и рака (2,4%) (Ferri et al., 2005; Wimo et al., 2007).

Патогенетическая модель деменции зависит от этиологического фактора (в отличие от сосудистой деменции), в частности, при болезни Альцгеймера (ХА):

1. На начальных этапах выявляется уменьшение числа Н-холинорецепторов, количества ацетилхолина и нейротрофических факторов.
2. На более поздних стадиях имеет место апоптоз холинергических нейронов, активизируется псевдохолинэстераза (Ferstl et al., 2012).
3. В конечном счете – «аномальный» аполипопротеин Е не выводит β-амилоид, в веществе головного мозга (особенно лимбической системе) накапливаются амилоидные бляшки, вызывающие перегрузку и гибель нейрона (Stahl, 2005).

Впрочем, деменция является конечным следствием целого спектра патогенетических механизмов, способных к комбинации и взаимному дополнению.

Диагностика нейрокогнитивных нарушений включает клинические, инструментальные, нейровизуализационные (определение регионального метаболизма глюкозы мозга, позитронная эмиссионная томография с 18F-фтордезоксиглюкозой), а также психодиагностические исследования. К последним относятся: Краткая шкала оценки психического статуса (MMSE), Монреальская шкала оценки когнитивных функций (MoCА-тест), Тест рисования часов, Тест для определения деменции Mini-Cog и т.д.

По мнению Т. С. Мищенко, каждый врач, работающий с больным деменцией, должен руководствоваться основными постулатами терапии. Это устранение «обратных» когнитивных расстройств (коррекция метаболических нарушений, терапия депрессии), коррекция факторов риска ишемических событий (артериальной гипертензии, кардиальной патологии, гиперлипидемии, гиперкоагуляции), влияние на нейротрансмиттерную функцию (дофамин-, ацетилхолин- и глутаматергическую), применение нейропротекторов (антиоксиданты, нейротрофические факторы).

Распределение фармакологических средств (табл. 2) для лечения нейрокогнитивных нарушений зависит от клинической репрезентации (FDA, 2018):

• Лечение малых нейрокогнитивных нарушений: средства метаболического (пирацетам, актовегин, церебролизин, L-карнитин) и вазоактивного действия (цинаризин, винпоцетин, винкамин, пентоксифилин, экстракт гинкго билоба).
• Терапия больших нейрокогнитивных нарушений (деменция) предполагает назначение средств нейромедиаторного действия, таких как ингибиторы ацетилхолинэстеразы (донепезил, ривастигмин, галантамин), антагонисты рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA) (мемантин); дофаминергические и норадренергические препараты (пирибедил, ницерголин), холина альфосцерат, цитиколин.

Возможные нежелательные явления при применении ингибиторов ацетилхолинэстеразы (иАХЭ): риск желудочно-кишечного кровотечения, особенно у пациентов с язвенной болезнью или у тех, кто принимает противовоспалительные препараты; брадикардия или блокада сердца у больных с/без сердечной недостаточности; обострение астмы или иного заболевания легких; обструкция оттока мочи. Именно поэтому, согласно Унифицированному протоколу медицинской помощи при деменции Минздрава Украины 2016 г., предпочтение отдается препаратам на основе действующего вещества мемантина (табл. 3).

В 2003 г. Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA) одобрило использование мемантина для коррекции когнитивных расстройств, поскольку было достоверно доказано, что мемантин способствует увеличению повседневной активности (Winblad et al., 1999).

Для лечения деменции альцгеймеровского типа от легкой до тяжелой стадии мемантин нужно принимать один раз в сутки каждый день в одинаковое время: в 1-ю, 2-ю, 3-ю и 4-ю неделю – в дозе 5, 10, 15 и 20 мг соответственно. Следует отметить, что для достижения терапевтического эффекта длительность применения мемантина должна быть пролонгирована индивидуально.

Спикер призвала врачей распространять парадигму дополнительных способов повышения когнитивного резерва за счет: когнитивных тренингов, развития социальных связей, снижения уровня депрессии, выполнения умственных и физических упражнений, тренировки удержания баланса и предотвращения падения, арома-, музыко-, арт-терапии, массажных техник, психотерапии (Lvingston et al., 2017).

Современная концепция «антивозрастной стратегии» поддержки когнитивного здоровья предполагает целесообразность использования нескольких ключевых рекомендаций:

• поддержание физической и социальной активности;
• поддержание интеллектуального функционирования;
• лечение и профилактика сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний;
• контроль факторов риска;
• соблюдение режима сна и коррекция его нарушений;
• контроль психотических нарушений, связанных с деменцией;
• понижение уровня шума.

В заключение профессор подчеркнула, что психосоциальные факторы, а именно высокий уровень образования и социально-экономический статус, сложность работы, насыщенная социальная активность и стимулирующая мышление деятельность являются основой долговременного качественного функционирования головного мозга (Winblad et al., 2016).

Подготовила Маргарита Марчук

Тематический номер «Неврология, Психиатрия, Психотерапия», №4 (55), 2020 г.