Що потрібно знати про деменцію
пацієнтам та фахівцям
У березні 2019 р. у Лісабоні (Португалія) відбулася 14-та Міжнародна конференція з проблем хвороби Альцгеймера та хвороби Паркінсона (AD/PD 2019).
У березні 2019 р. у Лісабоні (Португалія) відбулася 14-та Міжнародна конференція з проблем хвороби Альцгеймера та хвороби Паркінсона (AD/PD 2019). У п'ятиденному заході взяли участь понад 4 тис. дослідників та клініцистів із 73 країн світу, представляючи та обговорюючи нові результати наукових досліджень та клінічних випробувань, присвячених даним захворюванням. Своїм баченням цієї масштабної події, ключовими аспектами та досягненнями в медицині поділилися к. мед. н. В. А. Холін та д. мед. н., професор Н. Ю. Бачинська (Інститут геронтології імені Д. Ф. Чеботарьова НАМН України, м. Київ).
Суть роботи конференції AD/PD 2019 Віктор Олександрович Холін передав висловлюванням Манфреда Віндіша (Грамбах, Австрія): «Ми усі займаємося складанням маленьких частин дуже великої головоломки». На думку доповідача, ці слова влучно відображають ключові моменти та зміст повідомлень, представлених у межах даного цікавого наукового заходу.
Якщо резюмувати новини з проблеми хвороби Альцгеймера (ХА), то найбільшим прогресом, який був досягнутий за останній рік і який найближчим часом вплине на рутинну клінічну практику, можна вважати успіх у розробці підходів до ранньої діагностики захворювання. Вони базуються на застосуванні нових апробованих біомаркерів розвитку нейродегенерації, що визначаються у плазмі крові, які проходять валідизацію.
Низка компаній представили на конференції комерційні набори для визначення в плазмі наступних біомаркерів:
Цікавим є той факт, що визначення даних біомаркерів у плазмі крові розроблене з використанням різних технологічних підходів. При цьому застосовують як принцип високочутливого імуноферментного аналізу, так і новий тип аналізу, заснований на принципі імуномагнітного відновлення (IMR). Він дозволяє виявляти різні біомаркери у плазмі в пікомольних концентраціях, проводити ранню діагностику на стадії помірних когнітивних порушень, практично замінюючи собою вимірювання вмісту маркерів у спинномозковій рідині, а також диференціальну діагностику у разі атипових деменцій, здійснювати моніторинг ефективності лікування. Даний метод можна використовувати як прескринінговий перед застосуванням дорогої позитронно-емісійної томографії (ПЕТ-сканування).
Вважають, що найінформативнішим у діагностичному плані є не стільки визначення коротких і довгих амілоїдних ланцюжків, скільки співвідношення Aβ 42 та Aβ 40 (Aβ 42/40) у плазмі. Доведено, що воно добре корелює з концентрацією у спинномозковій рідині Aβ 42/40, а також із результатами ПЕТ-сканування з амілоїдним трейсером. Визначення співвідношення Aβ 42/40 у плазмі крові потенційно може бути методом попереднього скринінгу, оскільки гіпотетично сприяє зменшенню кількості осіб, яким потрібно проводити люмбальні пункції або ПЕТ-сканування, більш ніж наполовину.
Низка фармацевтичних компаній повідомила про припинення клінічних випробувань через неефективність препаратів на основі моноклональних антитіл до Aβ. Слід наголосити, що, незважаючи на деяку редукцію концентрації Aβ у піддослідних, не було досягнуто значного клінічного покращення стану пацієнтів. Крім того, результати досліджень були однаково негативними для різних форм антитіл (як до незрілих, так і до зрілих форм Aβ). Однак, під час клінічних випробувань з моноклональними антитілами до Aβ отримано достатньо інформації, яка, безумовно, ще буде проаналізована вченими. Продовжуються клінічні дослідження ефективності моноклональних антитіл у пацієнтів із сімейними формами ХА.
Останнім часом одним із найобговорюваніших аспектів, які стосуються ХА, можна вважати дані щодо інфекційної теорії ґенезу захворювання. І якщо раніше обговорювався ймовірний зв'язок ХА з вірусом герпесу, то наразі опубліковано багато інформації про можливий зв'язок бактерії Porphyromonas gingivalis (Pg) із розвитком деменції. У низці досліджень було засвідчено, що хронічний періодонтит, який зумовлюється цією бактерією, ідентифікований як значний фактор ризику розвитку ХА. Випробування на тваринах засвідчили, що Pg може транслокуватися в мозок після орального інфікування. У ключовій публікації дослідники з університету Іллінойсу (США) підтвердили, що оральна інфекція Pg у мишей призводила до такої ж мозку з ознаками виникнення ХА. Зокрема, інфекція головного мозку Pg збільшувала експресію гена APP/Bace1, продукцію Aβ 42 та бляшок, фосфорилювання τ-білка та утворення нейрофібрилярних клубочків.
На конференції AD/PD 2019 було представлено нові дані дослідження AMBAR. У ньому оцінювали ефективність та безпечність короткострокового плазмаферезу з подальшим тривалим плазмаферезом та інфузією людського альбуміну у поєднанні з внутрішньовенним імуноглобуліном (IVIG) у осіб з легкою та помірною ХА. Випробування AMBAR ґрунтується на гіпотезі про те, що більша частина Aβ пов'язана з альбуміном та циркулює у плазмі. При вилученні цієї плазми Aβ може бути видалено з мозку, що потенційно обмежить вплив хвороби на когнітивні функції пацієнта. У дослідженні були отримані багатообіцяючі результати – оновлені дані заплановано подати на конференції у Лос-Анджелесі в 2019 р.
Ще одним цікавим експериментальним підходом до зменшення мікрогліально опосередкованого нейрозапалення можуть стати методи, які базуються на маніпуляціях з мікробіомом. Відомо, що бактеріальний склад кишкової мікробіоти змінюється під час старіння, що корелює з утворенням бляшок Aβ у дослідженнях з моделлю ХА. Модифікуючи дієту, можна відновити бактеріальний склад, що спостерігається у молодих тварин. Антибіотики також можуть послаблювати ознаки нейродегенеративного захворювання мікроглії, зменшуючи вплив аполіпопротеїну Е та лектину С-типу.
ХА вважається захворюванням, залежним від віку, тобто тісно пов'язаним із процесом старіння, у тому числі певних клітинних популяцій (мікроглії). Старіння даної популяції клітин та розвиток патології призводить до змін у її роботі, внаслідок чого відбувається промоція запальних реакцій. Німецький центр нейродегенеративних досліджень DZNE у Бонні представив цікаве дослідження доктора S. Tahirovic et al. Він та його команда спробували в експерименті in vitro «омолодити» мікроглію, перенісши зрізи мозку від молодих і здорових мишей дикого типу в культуру старих особин з великою концентрацією Aβ. При спільному культивуванні молода мікроглія сприяла розчиненню амілоїдних бляшок.
Результати дослідження FINGER засвідчили, що корекція модифікованих факторів серцево-судинного ризику, нормалізація харчування, фізичні навантаження, когнітивні тренування забезпечили краще збереження когнітивних функцій, порівняно з контрольною групою, в якій не проводилися такі превентивні заходи, протягом двох років. Проте лише триваліше спостереження покаже, чи сприяє це всебічне втручання відстроченню розвитку деменції.
За словами В. А. Холіна, думка дослідників та його власна, з приводу того, що ефективне лікування ХА напевно вимагатиме поєднання різних стратегій і нейропротекції, а також що воно, ймовірно, буде залежати від стадії захворювання, збігається. Нефармакологічні втручання, такі як стимулювання когнітивної і соціальної взаємодії та фізичних вправ, мають невеликий, але суттєвий вплив як на розвиток когнітивного дефіциту, так і на його наслідки.
Наталія Юрівна Бачинська поділилася результатами сучасних наукових розробок та клінічних випробувань лікарських засобів, а також новими гіпотезами щодо механізмів патогенезу ХА та хвороби Паркінсона (ХП). Крім того, професор наголосила на важливості активних пошуків дослідників усього світу в галузі нейродегенеративної патології.
Важливим напрямом стає розробка нейротрофічного фактора церебрального дофаміну (CDNF), дані про безпечність застосування якого у пацієнтів із ХП отримані під час клінічного випробування (фаза I). CDNF – білок, який природним чином виробляється в мозку для підтримання нейронів, що продукують дофамін. CDNF разом із мезенцефалічним астроцитарним нейротрофічним фактором (MANF) утворюють нове сімейство нетрадиційних NTF, які структурно та механістично відрізняються від інших факторів росту. CDNF та MANF локалізуються, головним чином, у просвіті ендоплазматичного ретикулуму. Пролонгований стрес останнього сприяє патогенезу низки хронічних дегенеративних захворювань та є важливою мішенню для терапевтичної модуляції. Рекомбінантний людський CDNF, що вводиться в шкаралупу стріатуму, продемонстрував стійкі нейрореставраційні ефекти на низці малих і великих моделей ХП тварин і мав хороший профіль безпеки в доклінічних токсикологічних дослідженнях. Ефективність періодичних щомісячних двосторонніх інтрапутаменальних інфузій CDNF наразі тестується в рандомізованому плацебоконтрольованому клінічному випробуванні І-ІІ фази у пацієнтів із ХП середнього ступеня тяжкості. Дослідники сподіваються отримати дані щодо ефективності цього препарату наступного року.
Є попередні клінічні дані, які свідчать про те, що лікування на основі факторів росту має дію, модифікуючу хворобу, у пацієнтів із ХП. Тому існує мотивація для розробки покращених біофармацевтичних препаратів та методів їх доставки з метою уповільнення або навіть зупинення прогресування даного хронічного виснажливого захворювання.
Генетика наступного покоління виділяє генні варіанти, які разом із методом секвенування РНК стимулюють дослідження в галузі гліальної та ліпідної біології. Дискусія щодо гіпотези амілоїду, характерного для патогенезу ХА та ХП, була зосереджена на генетичній мінливості того, як імунна система людини реагує на відкладення амілоїду. Оптимізація діагностики та розширення розуміння патогенезу були представлені на сесії в рамках AD/PD 2019, де розглядалися ролі нейрограніну та екзосом, які походять з мозку, поряд з біопсією кишечника та досягненнями у візуалізації.
Нейрогранін – невеликий постсинаптичний нейронний білок. Вважається, що підвищений рівень нейрограніну в СМР відображає втрату або дисфункцію синапсів та пов'язаний зі швидким зниженням когнітивних функцій при ХА. Але цей потенційний маркер тяжкості захворювання мало досліджений при ХП та споріднених захворюваннях. Низький рівень нейрограніну при рухових порушеннях відбиває синаптичну дисфункцію. Шведське дослідження BioFINDER відкриває нові можливості, розглядаючи нейрогранін як маркер у когорті суб'єктів з різними синуклеїнопатіями (157 з БП, 29 з БП та деменцією, 11 з деменцією з тільцями Леві та 26 із мультисистемною атрофією).
S. Hall з Університету Лунда (Швеція) представила наступні результати:
Дослідження екзосомального α-синуклеїну дозволяє відрізнити мультисистемну атрофію від ХП.
Виявлення мультисистемної атрофії в осіб із початковим діагнозом ХП може тривати багато місяців. G. Bitan та ін. з Каліфорнійського університету (Лос-Анджелес, США) надали дані про те, що можна диференціювати обидва стани на ранній стадії за допомогою оцінки співвідношення між концентраціями α-синуклеїну в екзосомах нейронального та олігодендрогліального походження.
Привертає увагу дослідження синуклеїну, амілоїду і τ-протеїну при деменції з тільцями Леві J. Growdon та ін. з Массачусетської лікарні загального профілю (Бостон, США), де провели валідацію біомаркерів візуалізації хвороби тілець Леві на тлі підтвердженої посмертної невропатології у 18 пацієнтів (середній вік при ПЕТ-скануванні – 74 роки). У всіх було виявлено когнітивні порушення та низькі концентрації транспортерів дофаміну. При аутопсії у хворих з підвищеним поглинанням амілоїдного ПЕТ-трейсера PiB виявлено β-амілоїдні відкладення. Примітно, що затримка PiB корелює не тільки з нейритним і загальним бляшковим тягарем, але й із тяжкістю відкладення нейрофібрилярних клубків, що визначається імунофарбуванням τ-протеїну і ступенем поширення тілець Леві. J. Growdon та ін. дійшли висновку, що три агреговані білки – β-амілоїд, τ-протеїн та α-синуклеїн – сприяють формуванню клінічного спектру когнітивних порушень при деменції з тільцями Леві. Це дозволяє поставити інтригуючі питання: чи відповідає один патологічний процес за агрегацію усіх трьох білків, чи агрегація одного призводить до агрегації інших?
З іншого боку, нині ведеться пошук надійних маркерів периферичної тканини продромальної стадії ХП. З огляду на те, що захворювання може виникати в ентеральній нервовій системі, спроба виявити його в кишечнику – логічний підхід. На думку дослідників, при використанні імуногістохімії для виявлення α-синуклеїну в шлунково-кишковому тракті, ймовірно, не слід покладатися на зразки біопсії. Дослідження на базі Сеульської національної університетської лікарні (Республіка Корея) виявило, що немає повної відповідності між результатами внаслідок біопсії та хірургічними зразками. Вивчивши дані 33 пацієнтів із ХП, B. Jeon зазначив, що більші та повніші зразки тканин, отримані під час операції, надають достовірнішу інформацію. Таким чином, слід вивчати тканини зі шлунка, а не з товстої чи прямої кишки, враховуючи рострокаудальний градієнт при відкладенні α-синуклеїну.
Стандартними фармакологічними засобами лікування ХП залишаються попередники дофаміну (леводопа, L-допа, L-3,4-дигідроксифенілаланін) та інші симптоматичні засоби, включаючи агоністи дофаміну, інгібітори моноаміноксидази, катехол-О-метилтрансферази. Доповідь V. Pitz та ін. була присвячена вивченню варіативності відповіді на введення L-допи у когорті Ініціативи з виявлення маркерів прогресування ХП (PPMI) на ранніх стадіях хвороби та аналізу зв'язку характеру відповіді з моторними ускладненнями. Відповідь на введення L-допи використовують у діагностичних умовах для ХП, але ступінь їхньої варіативності визначений недостатньо. Мета роботи – оцінити реакцію на введення L-допи на ранніх стадіях ХП та вивчити зв'язок із моторними ускладненнями в подальшому. Здійснено аналіз даних 182 пацієнтів, отриманих у рамках PPMI, із застосуванням балів за уніфікованою шкалою оцінки ХП (UPDRS) Міжнародного товариства розладів рухів (MDS) до та після тесту на L-допу (звичайна ранкова доза), який проводиться через 3,5 роки. Реакцію на введення L-допи визначали як очевидну чи обмежену. У 91 хворого була очевидна реакція на введення L-допи, ще у 91 – обмежена. Встановлено, що дискінезії зустрічалися значно частіше у респондерів з очевидною реакцією під час проведення тесту на L-допу (14,4% випадків), ніж у таких з обмеженою реакцією (1,1% випадків, р=0,0006). Відмінності в інших моторних ускладненнях були незначними: моторні флуктуації спостерігалися у 31,1% при очевидній відповіді та 20,9% – при обмеженій; дистонія відзначена у 13,3 та 5,5% відповідно. Відмінностей у добовій дозі L-допи у двох групах хворих не було. Автори зробили висновки, що лише половина пацієнтів на ранніх стадіях ХП має очевидну моторну відповідь на L-допу при контрольному тестуванні. Крім того, хворі з очевидною відповіддю на L-допу схильніші до розвитку ранніх дискінезій, ніж з обмеженою.
Значна увага була також приділена великій потребі у препаратах для пацієнтів із ХП у різних країнах. R. Oliviera та ін. розглянули важливі проблеми, які виникли, зокрема, в Португалії, через недостатню кількість або відсутність на складі леводопи/карбідопи та міждисциплінарне вирішення питання із залученням національної влади. Недостатнє врегулювання доставки та придбання необхідних для осіб із ХП ліків порушує дотримання вимог до призначення, а також безпечності та якості життя хворих. Позитивне вирішення цього питання можливе лише за тісної співпраці аптечної мережі, дистриб'юторів, неврологів (сімейних лікарів), фармацевтичних компаній, наукових, медичних спільнот та асоціацій пацієнтів із ХП. Для мінімізації наслідків кризи лікарі та фармацевти повинні бути в тісному контакті з хворими з метою інформування про ситуацію, що склалася, і зменшення соціальної тривожності. Швидке реагування національної влади – визначальний чинник управління ситуацією.
Наразі у світі нараховується понад 6 млн осіб, які страждають на ХП, і сучасна медицина не здатна її вилікувати. Ось чому активна робота дослідників усього світу у галузі нейродегенеративних захворювань залишається надзвичайно актуальною.
Тематичний номер «Неврологія, Психіатрія, Психотерапія» № 3 (50) жовтень 2019 р.
до списку статей Знайти лікаря
